Cell Death Differ丨叶梅团队揭示SETD8通过单甲基化YAP发挥结直肠癌抑制功能|yap|位点|叶梅|新适应症|活性|甲基化|细胞|结直肠癌|蛋白

结直肠癌（ CRC ）发病率高且死亡率持续上升，亟需挖掘新靶点和新机制【1】。

非组蛋白甲基化是关键的翻译后修饰之一，常发生于赖氨酸（ K ）位点上，可精准调控 p53 、 AKT 、 NF- κB 等肿瘤核心信号分子的稳定性与互作，该修饰一旦紊乱会异常重编程细胞信号网络，驱动肿瘤增殖、侵袭并诱发化疗、靶向治疗耐药，且同一种蛋白不同位点的非组蛋白甲基化修饰功能可能完全相悖【2-5】。因此，相较于研究较为成熟的组蛋白甲基化修饰，系统解析非组蛋白甲基化修饰调控网络，对揭示 CRC 的分子发病机制、开发精准靶向干预策略具有更为关键的科学意义。

Hippo 信号通路核心效应分子 YAP 相关蛋白（ YAP ）通过促进增殖、抑制凋亡、诱导上皮 - 间质转化（ EMT ）等方式参与 CRC 的发生和发展【6】。 YAP 的非组蛋白甲基化修饰已被证实参与 CRC 的发病机制【7】。 SETD8 （又称 KMT5A ）是哺乳动物中唯一能催化 H4K20me 修饰的甲基转移酶，参与细胞周期与转录调控，在多种肿瘤中功能不一，在 CRC 中的作用机制目前尚不明确【8-9】。除了组蛋白位点之外， SETD8 同时也可以单甲基化修饰非组蛋白位点。 SETD8 是否能通过单甲基化修饰 YAP 非组蛋白位点参与 CRC 的发病机制，目前尚无研究报道。

近日，武汉大学中南医院消化内科叶梅团队在Cell Death & Differentiation杂志上发表题为SETD8-mediated mono-methylation of YAP at K76 promotes K48-linkedpolyubiquitinationanddegradation to suppress colorectal cancer的研究论文。该研究揭示在CRC中，SETD8通过与YAP结合，介导YAP非组蛋白赖氨酸（ K ）76位点单甲基化修饰，抑制YAP-TEAD及其下游靶基因CTGF和CYR61的转录；同时该修饰促进YAP和RNF31结合，后者可诱导YAP的K48连接的多聚泛素化修饰，导致YAP经泛素蛋白酶体途径降解，从而在CRC中发挥抑癌作用。

为探究 SETD8 在 CRC 中的作用机制，研究人员在 60 对 CRC 患者结肠组织标本中检测发现 SETD8 在 CRC 组织中显著下调。 GEO 数据集显示高表达 SETD8 的 CRC 患者具有更长的总生存期。同时，过表达 SETD8 抑制 CRC 细胞增殖、克隆、迁移和 EMT ，并促进凋亡，而且也可抑制小鼠移植瘤生长，而其酶活性抑制剂 UNC0379 则促进小鼠移植瘤的发生。细胞回补实验证实过表达 YAP 可逆转 SETD8 的抑癌效应，表明在 CRC 中 SETD8 通过负调控 YAP 发挥抑癌作用。

分子机制与临床相关性研究发现， SETD8 通过酶活性抑制 YAP 蛋白表达，但并不依赖 YAP 启动子上的 H4K20me 修饰，而是与 YAP 蛋白结合并单甲基化修饰 YAP 蛋白的非组蛋白 K76 位点（质谱鉴定）。该修饰抑制了 YAP - TEAD 及其下游靶基因 CTGF 和 CYR61 的转录；同时增强了 YAP 与 E3 泛素连接酶 RNF31 结合，从而促进 YAP 的 K48 连接的多聚泛素化修饰而降解 YAP 蛋白。在 CRC 组织芯片样本中， SETD8 和 YAP K76me 在癌组织中低表达， SETD8 与 YAP K76me 蛋白水平呈正相关，而与 YAP 蛋白水平负相关，且 SETD8 与 YAP K76me 高表达与良好病理分级及更长总生存期呈正相关。

该研究鉴定出 “SETD8-YAP K76me-RNF31” 抑癌调控轴，揭示了非组蛋白甲基化与泛素化之间的功能性串话，拓展了 YAP 稳定性调控的认知。更重要的是，本研究从功能、分子和临床三个层面验证 SETD8 在 CRC 中实际扮演抑癌角色，为靶向 YAP 过度激活的 CRC 提供了 “ 间接降解 ”YAP 的新策略 —— 通过上调 SETD8 或开发模拟 YAP K76me 的小分子，有望成为 CRC 有效的治疗新方向。

武汉大学中南医院余亚莉、王海琳、吴江和聂海行为共同第一作者，叶梅教授和许菲副主任医师为共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01831-5

制版人：十一

参考文献

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