Cell Rep Med丨戴聪团队构建全球肠道微生物组图谱，解析IBD流行病学阶段相关的菌群生态与菌株差异|ibd|丰度|宏基因组|微生物|戴聪|流行病学|菌株

炎症性肠病（ inflammatory bowel disease ， IBD ）包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，是一组慢性、复发性肠道炎症性疾病。过去数十年间， IBD 高负担地区逐渐由欧美扩展至新兴工业化国家。既往研究多从患者与健康人群的比较出发，发现 IBD 常伴随菌群多样性下降和特定菌群改变。然而，不同国家所处的 IBD 流行阶段是否对应不同的菌群生态，个体疾病信号能否与国家疾病负担相互印证，同一菌种内部的菌株差异又是否与流行阶段有关，仍缺少系统研究。

围绕上述问题，中国医科大学附属第一医院消化内科戴聪团队开展研究。相关研究成果以Global Gut Microbiome AtlasIdentifies Epidemiologic-Stage-Specific Signatures in Inflammatory Bowel Disease为题发表于 Cell Reports Medicine 。该研究从245,627份公共16S rRNA扩增子测序样本出发，经统一处理和多级质控建立全球数据资源，并进一步整合6个宏基因组队列以及32,152份具有菌株系统发育信息的宏基因组数据，从国家流行病学、群落生态、个体疾病和菌株演化四个层面分析IBD相关肠道微生物特征。

全球70国菌群图谱呈现IBD流行病学阶段相关的生态梯度

研究依据 20 12 至 2021 年全球疾病负担数据中的 IBD 发病率和患病率，将 70 个国家划分为三个流行病学阶段，并纳入 117,799 份具有明确国家分期信息的样本开展主要分析。 Stage 1 、 Stage 2 和 Stage 3 分别包含 15,857 、 22,025 和 79,917 份样本。这里的 Stage 代表国家层面的 IBD 流行病学阶段，并非患者的病情严重程度或个体病程。

三个阶段呈现连续的菌群多样性梯度。 Shannon 指数均值由 Stage 1 的 2.36 降至 Stage 2 的 2.34 和 Stage 3 的 2.22 ，物种丰富度均值则由 82 降至 64 和 62 。经测序深度标准化后，这一趋势仍然存在；在仅保留 IBD 患者的 4,171 份样本中， Stage 3 同样表现出较低的多样性。群落结构分析显示阶段之间存在统计学可检测的整体偏移。

全球数据还揭示了明显的采样不均衡。在初始识别的 102 个菌门中，中国样本覆盖 101 个，美国样本覆盖 83 个；部分样本较少的国家仍保持较高的新菌门发现率。这意味着，继续增加已充分采样地区的数据未必带来同等信息增益，而代表性不足的国家可能仍保留大量未被记录的微生物多样性。

个体疾病信号与国家流行病学梯度并不总是同向

为比较患者与健康人群，研究进一步整合 6 个宏基因组队列，共纳入 2,861 份样本，其中包括 2,065 份 IBD 样本和 796 份健康对照。校正年龄、国家、研究项目及测序技术因素后，研究识别出 23 个 IBD 与对照差异菌属和 21 个差异物种。

部分菌群在个体和国家两个尺度上呈现一致方向。例如， Blautia 和 Anaerostipes 在 IBD 患者中相对富集，同时由 Stage 1 至 Stage 3 逐步升高。另一些菌群则表现出方向相反的变化： Escherichia/Shigella 在 IBD 患者中富集，但其丰度在国家层面由 Stage 1 至 Stage 3 逐步下降。这一结果说明，患者肠道内与炎症相关的变化不能直接等同于国家或地区之间的菌群差异。

功能分析共获得 508 条 MetaCyc 代谢通路和 87 项代谢功能，其中 73 条通路和 16 项功能在 IBD 与健康对照之间存在差异。 IBD 样本较为突出的共同特征是多条氨基酸合成和核苷酸代谢相关通路下降，提示疾病状态下微生物合成代谢潜力发生改变。

19个菌属构成MIRS，连接个体判别与高负担地区患病率

研究将 2,861 份宏基因组样本划分为 2,004 份训练数据和 857 份验证数据，通过随机森林筛选出 19 个核心菌属，并据此建立微生物炎症风险评分（ Microbial Inflammatory Risk Score ， MIRS ）。该模型在内部验证集中区分 IBD 与健康对照的 AUC 为 0.92 ；在留一国家和留一 BioProject 验证中，平均 AUC 均为 0.73 。两项结果分别反映随机划分下的内部判别性能，以及跨地域、跨研究的泛化能力。

将模型应用于 70 个国家的菌群数据后， MIRS 在全部国家中与 IBD 总体发病率或患病率均未显示显著相关，但在疾病负担最高的 Stage 3 国家中， MIRS 与 IBD 患病率呈正相关（ r=0.54 ， p=0.03 ）。标准化 MIRS 每升高 1 个标准差，与约 13% 的患病率升高相关。另一个基于 LASSO 筛选菌属的国家层模型中，预测值与实际发病率、患病率的相关系数分别为 0.45 和 0.54 。

这些结果提示，同一套微生物特征与疾病负担之间的关系可能受到流行病学阶段影响。

菌株层面的分化延伸至Eisenbergiella相关亚支

除菌群组成和功能外，研究还分析了来自 24,829 名个体的 32,152 份宏基因组数据，涉及 1,659 个物种水平基因组簇。在重点考察的 21 个物种中， 16 个物种的菌株系统发育距离与 IBD 流行病学阶段距离显著相关。部分物种在 Stage 1 和 Stage 3 形成局部富集亚支，而 Stage 2 菌株分布相对分散，呈现更为混合的结构。

进一步分析发现，一个归属于 Eisenbergiella sp900066775 的亚支在 IBD 病例中富集。在 HMP2 IBDMDB 队列的 40 份相关 IBD 样本中， 9 份位于该亚支内， 31 份位于亚支外。所检测的 9 种胆汁酸中，只有胆酸在亚支内显著升高（ BH-FDR=0.030 ），且逐一剔除样本后的 40 次分析均保持 p<0.05 。基因功能分析同时发现，该亚支的胆盐水解酶丰度较低（ p=0.0091 ）。

上述结果从代谢物、基因组和基因丰度三个角度建立了 Eisenbergiella 相关亚支与胆酸代谢之间的关联。

研究意义与展望

本研究将国家层面的 IBD 流行负担、个体层面的疾病相关菌群以及菌株内部的遗传差异纳入同一分析框架，显示肠道微生物信号在不同尺度上既可能相互一致，也可能出现方向相反的情况。该框架可用于理解全球 IBD 流行过程中菌群生态的地域差异。

总体而言，这项工作建立了连接全球流行病学、微生物生态、个体疾病和菌株进化的研究框架。其价值在于为全球 IBD 微生物组研究提供统一的比较尺度，并把后续验证工作聚焦到更具体的地区、菌群和菌株层面。

中国医科大学附属第一医院消化内科翟锦霞为本文第一作者，中国医科大学附属第一医院消化内科戴聪教授为通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102974

制版人：十一

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