小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性极强的恶性肿瘤，其五年生存率长期低于7%。尽管免疫检查点抑制剂联合化疗已成为广泛期SCLC的标准一线方案，但患者从免疫治疗中获得的生存获益仍然有限，这主要归因于肿瘤微环境中固有的免疫抑制状态。2026年8月22日，天津医科大学肿瘤医院黄鼎智、蒋日成和陈鹏研究团队在《Nature Communications》期刊在线发表了题为“XPO1-mediated TRIM21 nuclear export reprograms TREM2+ macrophage polarization by targeting IRF3 to augment anti-PD-1 efficacy in small cell lung cancer”的研究论文。该研究阐明了核输出蛋白1（XPO1）通过调控TRIM21的核质转运来影响巨噬细胞极化状态的全新免疫逃逸机制，并验证了XPO1抑制剂联合PD-1阻断策略在临床前模型中的抗肿瘤效果。
研究团队通过单细胞转录组测序技术系统描绘了SCLC肿瘤微环境中的免疫细胞图谱。他们在小鼠同种移植瘤模型中观察到，虽然使用XPO1抑制剂塞利尼索（Selinexor）并未改变肿瘤内巨噬细胞的总量，却显著减少了特定亚群的占比。他们发现该亚群同时高表达CD206和TREM2分子，并富集了免疫调节相关基因。在SCLC临床样本中，肿瘤细胞XPO1表达水平与TREM2阳性巨噬细胞的浸润密度呈正相关，与CD86阳性细胞呈负相关。随后的生存分析结果显示，XPO1高表达同时伴随TREM2高表达或CD86低表达的患者群体，其总体生存期显著缩短。进一步的体外共培养实验显示，敲低SCLC细胞中的XPO1能够降低CD206和TREM2双阳性巨噬细胞的比例，而过表达XPO1则起到相反效果。
在分子机制层面，研究人员结合转录组测序、染色质可及性测序以及转录因子足迹分析发现，XPO1缺失后IRF3转录因子活性显著增强，并直接结合于TNFSF15基因启动子区域的特定位点，进而促进其转录表达。机制解析显示，XPO1并非直接降解IRF3蛋白，而是通过识别并结合TRIM21蛋白上的核输出信号类似序列，促进了TRIM21由细胞核向细胞质的转运。在细胞质中定位于XPO1的TRIM21能够介导IRF3蛋白发生K48连接的多聚泛素化修饰，降解靶点位于IRF3蛋白的第313位赖氨酸。降解后的IRF3无法有效启动下游TNFSF15的转录。为了验证这一调控轴的功能意义，研究团队在共培养体系中加入TNFSF15中和抗体或直接敲低TNFSF15，结果均消除了XPO1缺失带来的巨噬细胞重塑效应。
为了探索该机制的转化潜力，研究团队在多种小鼠模型中评估了靶向XPO1联合PD-1抗体的治疗效果。在NSG-MHC I/II双敲除人源化模型中，塞利尼索与抗PD-1联合用药组的肿瘤负荷显著低于单药组。在免疫系统完善的C57BL/6同种移植瘤模型中，XPO1基因敲除联合PD-1抗体治疗不仅显著抑制了肿瘤生长，还延长了小鼠生存期。组织学分析显示，联合治疗组瘤内TREM2阳性巨噬细胞浸润减少、CD86阳性细胞增多、肿瘤细胞MHC I类分子表达上调以及CD8阳性T淋巴细胞浸润增加。研究团队进一步分析了接受一线免疫治疗的晚期SCLC患者活检样本，发现治疗响应者相较于无响应者呈现出更低的肿瘤XPO1表达水平、更高的MHC I表达、更低的TREM2与CD86阳性巨噬细胞比值以及更多的CD8阳性T细胞浸润。这项研究为SCLC免疫治疗耐药的克服提供了新靶点，并为XPO1抑制剂联合免疫治疗的临床验证奠定了理论基础。
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