破局SCLC三十年诊疗桎梏｜秦海峰&王沙沙教授剖析塔拉妥单抗疗效、真实病例与精准免疫新方向|sclc|免疫|单抗|新适应症|王沙沙|癌症|秦海峰|肿瘤

前言

研究型医院在连接临床需求、创新药物研究与真实诊疗实践方面发挥着越来越重要的作用。北京高博医院作为一家以疑难重症诊疗、临床研究、生物医药及器械产业转化为战略目标的研究型医院，长期致力于推动创新诊疗模式在临床中的探索与落地，并已在多种前沿抗肿瘤药物的临床探索与应用中积累了实践经验，其中也包括以塔拉妥单抗为代表的DLL3/CD3双特异性T细胞衔接器（TCE）等创新药物。在此，我们诚挚邀请北京高博医院秦海峰教授及王沙沙教授就塔拉妥单抗在小细胞肺癌（SCLC）治疗中的临床实际案例和经验感悟等相关话题进行深入探讨和分享。

生存期显著延长，塔拉妥单抗重塑ES-SCLC 二线、后线诊疗新标准

SCLC因其恶性程度高、进展迅猛，长期以来在后线治疗面临着近乎“无药可用”的临床窘境。然而，随着全球首个靶向DLL3/CD3的双特异性TCE——塔拉妥单抗的问世，这一僵局正在被彻底改写。王沙沙教授介绍道，在后线治疗方面，DeLLphi-301研究为经至少两种全身性治疗失败的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者带来了久违的生存曙光，数据显示其客观缓解率（ORR）达40%，中位总生存期（OS）长达15.2个月[1,2]，这一数据相较于化疗无疑是一次质的飞跃[3]。而塔拉妥单抗的突破并不止步于后线，DeLLphi-304研究成为全球首个证实TCE药物在ES-SCLC二线治疗中优于化疗的Ⅲ期研究，进一步确立了新的治疗标准，其中位OS达13.6个月，显著优于化疗组的8.3个月（HR=0.60，P<0.001）[4]。

图1、2. DeLLphi-301、DeLLphi-304研究患者OS数据（左右滑动）

王沙沙教授还补充道，既往SCLC脑转移患者往往因药物难以穿透血脑屏障而预后极差，但塔拉妥单抗在多项研究中展现出了卓越的颅内活性。DeLLphi-301研究中，脑转移患者的中位OS达到14.3个月，与整体研究人群相当，其ORR更是高达52%，甚至高于无脑转移人群的38%[5]。这一优势在二线治疗的DeLLphi-304研究中得到了延续与放大：塔拉妥单抗组的CNS无进展生存期（CNS-PFS）达6.5个月，显著优于化疗组的4.2个月（HR=0.40），颅内完全缓解（CR）率达到14.9%，是化疗组的三倍[6]。

随后，王沙沙教授分享了一例真实世界临床实践中的案例。一位63岁的ES-SCLC患者，前期经历了四线治疗，包括阿替利珠单抗联合EC化疗、白蛋白紫杉醇、替莫唑胺等，却仍出现了颅内新发进展，传统治疗手段已走到瓶颈。随后团队果断启用塔拉妥单抗，结果令人惊喜：该患者不仅胸部原发病灶显著退缩，原本左侧枕叶及侧脑室旁的颅内转移灶也明显缩小，部分病灶甚至显示不清，达到了极佳的临床缓解。该病例展示出塔拉妥单抗出色的颅内抗肿瘤活性，为脑转移患者提供了一个非常有价值的后线选择。

图3、4. 病例1关键信息（左右滑动查看病例信息）

可预测、可管理、可逆转，精细化全程管理是保障患者安全的核心

塔拉妥单抗为复发/难治性SCLC带来了突破性的生存获益。然而，作为TCE类药物，其特有的安全性谱，尤其是细胞因子释放综合征（CRS）与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），始终是临床关注的焦点。基于DeLLphi-300[7]、301[2]和304[8] 研究473例接受塔拉妥单抗治疗患者的安全性分析显示，CRS总体发生率为56.7%，≥3级仅1.9%，绝大部分为1-2级，主要发生于首次或第二次给药后。ICANS总体发生率为4.7%，大部分为1-2级，≥3级仅为0.2%，主要发生在用药的前两个周期。

对此，王沙沙教授表示，这种“时间窗”相对明确的毒性发生特征，为临床制定预防与监测策略提供了明确的依据。她分享的一例76岁高危患者救治经历对此给予了印证，该患者多线治疗失败后肿瘤广泛进展，合并慢性弥散性血管内凝血（DIC），基线D－二聚体高达46.2 mg/L FEU，神经元特异性烯醇化酶（NSE）超1600 ng/mL，状态极脆弱。首剂输注后凌晨，患者突发寒战、高热39.5℃，伴胸闷气促，IL-6飙升至1529 pg/mL，氧分压骤降至69 mmHg，同时出现了意识状态的改变，确诊为CRS伴发早期ICANS。团队立即启动多学科抢救，第一时间给予托珠单抗联合甲泼尼龙琥珀酸钠冲击，并行左侧胸腔引流术，24小时内因症状持续果断追加第二剂托珠单抗。在密切监测神经系统体征（如ICE评分）的同时，给予氧疗与循环支持。最终患者转危为安，体温恢复正常，氧分压回升至93 mmHg，意识状态恢复清晰，凝血功能与肿瘤标志物同步改善。这一病例深刻警示，高危患者首剂必须在具备抢救条件的医疗中心进行；托珠单抗是中重度CRS的核心解药，但对于伴有神经毒性迹象的患者，必须同时联合激素、呼吸循环支持及严密的神经功能监测，缺一不可。

图5-7. 病例2关键信息（左右滑动查看病例信息）

除了CRS与ICANS，感染风险也是临床关切的重点。王沙沙教授强调，塔拉妥单抗的整体安全性良好，DeLLphi-304研究[8]中≥3级治疗相关不良事件发生率仅27%，低于化疗组的62%，因不良反应停药率极低（3%-4%）。严重感染并非其主要安全性谱，整体风险并未显著高于化疗。临床中观察到的肺部表现，多数为CRS相关的炎性渗出或胸腔积液，随CRS控制可快速逆转，这与传统免疫检查点抑制剂所致的间质性肺炎机制截然不同。当然，血液学毒性（如中性粒细胞减少）作为感染的间接风险因素，仍需重点监测与纠正。

在鉴别肺部新发浸润影时，王沙沙教授特别提醒需“精准归因”，并注意与神经毒性相关的鉴别诊断。此前，另一例76岁广泛期患者，曾在塔拉妥单抗治疗第三周出现肺部浸润影伴发热咳嗽，团队并未简单归因为“药物性肺炎”，而是果断行支气管镜肺泡灌洗，最终确诊为肺部白念珠菌感染。经伏立康唑针对性抗真菌治疗后，感染迅速控制，患者得以继续后续塔拉妥单抗治疗。这一案例印证了“早期识别+精准病原学诊断+针对性抗感染”的重要性——肺部阴影不能靠猜，必须通过G/GM试验、病毒筛查或肺泡灌洗明确病因，避免误治导致不必要的治疗中断。同时，对于出现意识改变的患者，也需警惕ICANS与颅内感染或代谢性脑病的鉴别。

图8-10. 病例3关键信息（左右滑动查看病例信息）

秦海峰教授：从后线保底到一线布局，塔拉妥单抗重塑ES-SCLC精准免疫新格局

塔拉妥单抗的意义，绝不止于为复发/难治性SCLC多提供了一个后线选项，而是从根本上改写了这类“冷肿瘤”长期以来的免疫逃逸逻辑。SCLC之所以对常规免疫检查点抑制剂应答有限，核心在于肿瘤突变负荷虽高，但免疫微环境高度抑制、T细胞浸润匮乏，形成了一片“免疫荒漠”。塔拉妥单抗以DLL3/CD3双抗结构，在肿瘤局部原位桥接细胞毒性T细胞与DLL3高表达的肿瘤细胞，启动穿孔素/颗粒酶介导的定向杀伤。这标志着SCLC治疗正从“化疗为主、免疫有限增益”的阶段，跨入“靶向免疫精准激活”的全新范式。

正是基于DeLLphi系列所确立的、经中国桥接研究复现的生存获益与颅内控制力，临床决策逻辑亟需从“序贯后线、姑息保底”向“好药先用、价值前置”升级。塔拉妥单抗在二线及三线以上适应症的相继落地，使其已成为近三十年来难治性ES-SCLC领域最具确定性的治疗突破。他特别提出“治疗前移”应成为下一阶段的核心理念：在患者体能状态更好、肿瘤负荷相对可控的更早线阶段引入这一突破性疗法，有望从源头压低肿瘤负荷、减少耐药克隆累积，从而最大化长生存获益，避免患者因后线体能衰竭、器官功能恶化而错失最佳治疗窗口。

塔拉妥单抗带来的不仅是单药疗效的突破，更在倒逼整个SCLC诊疗体系向“精准化、规范化、协同化”重构，这集中体现为三大战略方向。其一，精准分层：依托DLL3表达水平、TMB及疗效/耐药相关免疫标志物，构建获益人群筛选模型，实现“有靶点的精准打击”，避免无效治疗与医疗资源耗散。其二，联合增效：探索TCE与含铂化疗、PD-L1抑制剂乃至放疗的时序协同，利用化疗/放疗释放的肿瘤抗原与免疫原性细胞死亡信号，为T细胞激活“添柴加火”，同时以PD-L1抑制剂解除外周免疫抑制，形成“桥接—释放—维持”的全程免疫闭环。其三，MDT协同：打破单一科室壁垒，建立由肿瘤内科、ICU、呼吸科、影像科、检验科共同参与的双抗全程管理联盟，统一CRS、ICANS与重症感染的识别、分级与联合救治标准，让规范化管理贯穿治疗全周期。

塔拉妥单抗打破了SCLC过去三十年“化疗循环、疗效停滞”的魔咒。随着治疗前移与联合策略证据的不断积累，SCLC有望逐步摆脱难治标签，迈入长生存可及的新历史阶段；而中国学者在真实世界中的规范化探索，必将为这一全球变革贡献独具价值的中国经验。

【专家简介】

秦海峰教授

北京高博医院胸部肿瘤科 & 肿瘤免疫治疗科主任
北京高博博仁医院胸部肿瘤科主任
国际肺癌研究协会会员，美国临床肿瘤学会会员，欧洲肿瘤内科学会会员
北京商务战略研究院医学发展与创新研究所所长
北京癌症防治学会理事
北京癌症防治学会科普教育专委会名誉主委
北京癌症防治学会呼吸道肿瘤药物不良反应管理专业委员会名誉主委
中国临床肿瘤学（CSCO) 免疫治疗专委会常委
全军中医药学会心身专业委员会常委
i Hope医学创始人
阿联酋海湾医科大学Gulf Medical University荣誉教授
哈萨克斯坦总统医院国际医疗顾问专家
中哈实体肿瘤科研合作联合研究者
青岛中非商会首席医疗官
科普中国专家
肿瘤免疫治疗共识专家组成员
中国科学技术出版社特约作者，JCO中文版免疫专刊副主编，《中国肺癌杂志》，《中华肿瘤防治杂志》编委，《癌症》，《Cancer Neuroscience and Surgery》特邀审稿人
北京自然科学基金评审专家
北京医学会鉴定专家
国家二级心理咨询师
擅长于实体肿瘤的综合治疗，在靶向治疗，免疫治疗，微创治疗及姑息治疗方面积累了丰富的临床经验。承担国内首个TIL细胞疗法的临床研究，多项国家及省部级课题，国际会议poster 23项；SCI论文91篇，H因子21；专著24部