诺如病毒是全球急性胃肠炎的主要病原体，每年导致约6.85亿人次感染、20万人死亡，尤其威胁儿童和老年人。然而，由于人类诺如病毒缺乏可扩展的细胞培养系统和便捷的动物模型，疫苗和抗病毒药物研发进展缓慢。
小鼠诺如病毒（MNV）作为基因可操作的替代模型，能再现人类诺如病毒的关键生物学特征，但其基因组RNA在感染细胞内的真实结构——以及这些结构如何调控病毒生命周期——此前几乎一无所知。
2026年8月19日，耶鲁大学Anna Marie Pyle团队在Cell在线发表题为RNA structures regulate norovirus life cycle and enable rational attenuation in vivo的研究论文。
该研究（具体期刊名称未提供）首次利用两种正交的细胞内化学探针技术——SHAPE-MaP和fbDMS-MaP，在感染细胞中原位测定了MNV全长7.4 kb基因组的RNA二级结构，并系统评估了这些结构元件的功能。
原位结构测绘：从体外预测到细胞内真相
以往的诺如病毒RNA结构研究主要依赖计算机预测或体外转录后重新折叠的RNA，无法反映细胞内的真实折叠环境。本研究直接在MNV感染的细胞中用化学探针标记RNA，再通过深度测序读取每个核苷酸的反应性，从而绘制出高分辨率的“结构地图”。结果发现，MNV基因组中存在大量高度结构化的RNA元件，许多在诺如病毒属中进化保守。
文章模式图（图源自Cell）
功能验证：破坏结构即削弱病毒
研究团队设计了反义锁核酸（LNA）来靶向破坏特定结构元件，发现可显著抑制病毒复制。更重要的是，通过引入点突变破坏结构（而非改变编码序列），他们构建了一系列“结构解旋突变体”。
这些突变体在野生型小鼠中病毒RNA水平降低，在免疫缺陷小鼠中减轻了体重下降和致死率——即实现了减毒。荧光素酶报告实验进一步证实，特定结构元件以结构依赖的方式调控病毒翻译。
疫苗设计：遗传稳定的减毒平台
该研究的亮点在于：这些结构解旋突变体在连续细胞培养传代过程中不会发生回复突变（即遗传稳定），且二次感染时可诱导保护性免疫反应并限制病毒复制。这为基于RNA结构的减毒活疫苗设计提供了全新策略——不同于传统的密码子去优化或缺失突变，结构解旋突变保留了编码序列完整，仅通过破坏RNA结构实现减毒，理论上更难通过补偿突变恢复毒力。
意义
需要客观指出的是：该研究目前在小鼠诺如病毒模型中验证，其原理能否推广至人类诺如病毒仍需验证——人类诺如病毒的RNA结构可能因序列差异而不同。
此外，结构解旋突变体在人体中的安全性和免疫原性尚未评估；LNA反义寡核苷酸的递送和成本也是临床转化的现实挑战。对于诺如病毒防控，目前仍以对症支持和卫生措施为主，尚无获批疫苗，该研究为RNA结构靶向策略奠定了概念基础。
尽管如此，这项工作在RNA病毒结构生物学和疫苗学领域具有里程碑意义：它将细胞内RNA结构发现与动物感染模型中的病毒遗传学有机结合，首次建立了从“原位结构解析→功能验证→减毒疫苗设计”的完整技术路线。
正如研究者所言，本研究揭示了RNA结构在诺如病毒生物学中的关键作用，并为基于RNA结构的抗病毒疫苗和治疗药物的设计提供了一个普适性的框架——这一方法未来有望应用于其他RNA病毒（如冠状病毒、黄病毒等）的疫苗开发。
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来源| 生物谷
校稿| Alice编审| Hide / Blue sea
编辑 设计| Leon
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