衰老和癌症、心血管病还有代谢紊乱这些慢性病都脱不了干系，而且每个人的衰老速度不一样，男性和女性之间也有很大差别，光看实际年龄根本没法准确判断一个人的身体到底老到了什么程度。2026年8月26日，中国科学院北京基因组研究所张维绮/刘光慧等团队在《Nature Aging》上发表了题为“Sex-specific aging clocks from a large-scale human phenome reveal distinct aging transitions and circulating signatures”的研究论文，他们整合了来自中国三个地区超过十万名18到98岁参与者的172项临床检验指标，构建了一张大规模的人类衰老表型图谱，并且在此基础上开发了专门针对男性和女性的生物学年龄时钟模型。
他们用弹性网络回归的方法分别训练了男性和女性的衰老时钟，这些模型在预测实际年龄的时候表现都挺好，在不同城市的数据里验证也都很稳定。不过当他们把男性模型直接套到女性身上、或者反过来把女性模型用在男性身上时，预测出来的年龄就和实际年龄差了一大截，偏差远远大于同性别内的预测误差，这个结果等于用数据直接证明了做衰老评估的时候非得分开性别来建模不可。研究团队还仔细看了每个指标对模型误差的贡献大小，结果发现收缩压、癌胚抗原和尿素这些指标在男女的时钟里都排在前头，是共用的核心预测因子，但丙氨酸转氨酶在男性时钟里更重要，胆固醇和脉搏率在女性时钟里的权重更大，说明两性在衰老过程中的生理变化侧重点确实不太一样。他们还试着用数量更少的指标做了一个简化版时钟，同样能保持不错的预测准确度，将来在临床上用起来可能会更方便；他们还看了年龄加速和疾病之间的关系，发现加速明显的人动脉僵硬度更高，骨质疏松的患病率也更高，这个时钟跟真正的疾病风险确实对得上。
他们不光看线性关系，还用了一种叫广义加性模型的方法把每个临床指标在整个生命周期里的变化轨迹都描了出来，然后做了聚类分析，结果找出了五种不同的变化模式。其中有两个“峰值”轨迹特别突出，一个出现在男性35到45岁之间，主要是体重指数、胆固醇和甘油三酯这些代谢指标蹭蹭往上涨，像是代谢紊乱的高峰期；另一个出现在女性55到65岁之间，除了胆固醇和低密度脂蛋白这些代谢指标也升高之外，促卵泡激素和黄体生成素猛地蹿升，明显跟更年期有关系，所以研究团队管它叫內分泌-代谢重塑阶段。还有“下降”和“上升”两种轨迹，“下降”的那一类里男性主要是肌酸激酶、血细胞比容和血红蛋白往下掉，反映的是肌肉量和造血功能的减退，而女性则是抗缪勒管激素和雌二醇急剧减少，主要是生殖激素水平下降；“上升”的那一类里两性都出现了炎症细胞比例升高、血糖和糖化血红蛋白增加，还有好几种肿瘤标志物像癌胚抗原、CA19-9和细胞角蛋白19片段这些也逐年上涨，同时同型半胱氨酸和乳酸脱氢酶也在增加，说明心血管压力和癌症风险都在累积。
他们在没有癌症的健康人群里也看到了肿瘤标志物水平随年龄升高，并且一个人身上升高的肿瘤标志物种类越多，他的年龄加速程度就越明显，这个关系在男性和女性身上都成立。他们还在独立收集的年轻和老年供体的组织切片上做了免疫组化染色，发现癌胚抗原在老年人的肝脏、肠道和肺组织里明显多了，人附睾蛋白4在老年人的卵巢、胰腺和肺里也增加了。研究团队进一步在体外培养的人主动脉内皮细胞上分别加了低密度脂蛋白、甘油三酯、葡萄糖和尿酸这些代谢物，还加了癌胚抗原和人附睾蛋白4这两种肿瘤标志物，所有处理都用的是跟人体内生理浓度差不多的剂量，结果发现这些处理都能让细胞出现典型的衰老表现，比如衰老相关β-半乳糖苷酶活性增强了、异染色质标记H3K9me3变少了、核纤层蛋白LAP2和lamin B1下调了，细胞的迁移能力也变差了，并且分泌的炎症因子白细胞介素-6增多了，单核细胞也更爱粘附在这些细胞上。转录组测序的结果还显示，这些代谢物处理之后细胞里促炎和促衰老的通路比如NF-κB和Toll样受体信号都被激活了，而跟血管发育和细胞迁移有关的基因则被压了下去。在高脂饮食喂养的小鼠身上，肝脏出现了脂肪变性、免疫细胞浸润增加和p21表达上调这些衰老样的改变，等把高脂饲料换回普通饲料之后，这些变化又都往回走了不少，说明代谢负担催出来的衰老并不是不可逆转的。
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