*仅供医学专业人士阅读参考
从维持血容量的生理激素到驱动心衰与高血压进展的致病因子，醛固酮的重新定位推动了心血管治疗从“阻断受体作用”向“源头精准抑制”的范式转变。
过去数十年，随着对心血管疾病发生机制认识的不断深入，治疗理念正在从单纯控制危险因素逐渐转向针对关键病理环节进行精准干预。醛固酮作为肾素‑血管紧张素‑醛固酮系统（RAAS）的重要终末效应激素，生理状态下参与调节血容量、钠钾平衡，维持机体循环稳态。当醛固酮激活时，可通过促进炎症反应和纤维化，加速心肌重构和慢性肾脏病进展，增加心血管事件发生风险。
近期发表于Nature Reviews Endocrinology的综述[1]系统总结了醛固酮在心血管疾病中的病理作用，并重点讨论了醛固酮合成酶抑制剂的理论基础和临床研发进展。该文重新界定了醛固酮靶向治疗的范围：盐皮质激素受体拮抗能否充分控制醛固酮相关损伤，以及从源头抑制醛固酮生成是否能够进一步降低心血管残余风险？
水钠潴留之外：醛固酮如何直接驱动心血管损伤
醛固酮的经典生理功能在于通过基因组效应调节肾脏钠重吸收和钾排泄，从而维持血容量与血压。在低血容量或脱水状态下，这一机制具有重要的代偿意义。然而，当醛固酮分泌持续超过生理需求时，其角色便从“稳态调节者”转变为“多器官致病因子”。综述指出，醛固酮过量可导致左心室肥厚、纤维化、心房颤动、心力衰竭、内皮功能障碍、肾脏损伤及氧化性DNA损伤等一系列心血管损害。
这一广泛的致病谱与其受体的组织分布密切相关。盐皮质激素受体（MR）不仅表达于肾脏，还广泛分布于心肌细胞、心脏成纤维细胞、血管内皮及平滑肌细胞以及炎症细胞中。醛固酮通过激活MR，可刺激心肌成纤维细胞增殖与胶原沉积，推动心肌间质纤维化和心室顺应性下降；同时，醛固酮还可增加活性氧生成、降低一氧化氮生物利用度，并促进炎症反应与内皮功能障碍。因此，醛固酮的影响远不止于容量负荷，而是直接参与心脏、血管和肾脏的结构性重塑[1]。
在高血压领域，强有力的证据表明，醛固酮通路激活在高血压的发生发展过程中发挥关键作用。在高血压合并超重/肥胖患者中，血浆醛固酮浓度与BMI及血压水平呈直接正相关[1]。此外，醛固酮在心房颤动和心力衰竭的发生发展中同样发挥重要作用，并与高血压治疗抵抗密切相关。PATHWAY-2研究结果进一步证实，醛固酮是难治性高血压的主要驱动机制之一。该研究在已接受RAS阻滞剂、钙通道阻滞剂和利尿剂背景治疗的患者中，比较了MRA（螺内酯）、β受体阻滞剂（比索洛尔）、α1肾上腺素受体阻断剂（多沙唑嗪）和安慰剂的效果。结果显示，与安慰剂相比，螺内酯对家庭收缩压的降低幅度最大，有力表明醛固酮是难治性高血压的重要驱动因素。结合其他研究证据，推动了高血压指南将MRA推荐为难治性高血压的治疗方案。
在心力衰竭领域，一项前瞻性研究发现，在慢性心衰患者中，醛固酮水平升高是全因死亡风险增加的独立预测因子。与醛固酮水平最低三分位组相比，最高三分位组患者全因死亡风险升高119%（95%CI：1.23–3.93，P=0.008）[2]。在急性失代偿性射血分数降低的心衰（HFrEF）患者中，醛固酮信号异常激活同样表现出持续性。研究显示，即使接受标准化治疗，患者住院期间醛固酮水平仍明显升高，并在出院后24周维持较高水平。进一步分析发现，与最低四分位组相比，最高四分位组患者出院后全因死亡风险增加49%（95%CI：1.11–1.99），心血管死亡或心衰再住院风险增加40%（95%CI：1.11–1.78）[3]，提示持续性醛固酮暴露可能是现代心衰治疗背景下的重要残余风险来源。
现有证据共同表明，醛固酮并非单纯反映RAAS激活状态的生物标志物，而是参与高血压、心力衰竭发生发展和预后决定的重要效应分子。正因如此，针对醛固酮信号通路的干预一直是心血管疾病治疗的重要方向；然而，如何进一步降低醛固酮暴露、减少其介导的多器官损伤，仍是当前领域亟待探索的问题。
MRA的成就与边界：为何阻断受体仍存在疗效缺口
盐皮质激素受体拮抗剂在心衰治疗中的成功，是醛固酮通路具有临床可干预性的直接证据。RALES、EPHESUS等研究证实，在适宜患者中阻断盐皮质激素受体可以降低死亡和心衰相关事件风险[6,7]。但MRA的作用位点是盐皮质激素受体，而非醛固酮本身。受体拮抗后，肾素活性及循环醛固酮水平可出现代偿性升高。持续存在的醛固酮除通过盐皮质激素受体介导经典基因组作用外，还可能通过G蛋白偶联雌激素受体等途径产生快速非基因组效应。综述指出，醛固酮激活该受体后可促进腺苷酸环化酶、环磷酸腺苷及蛋白激酶A信号，并增强CYP11B2转录和醛固酮合成，由此形成潜在的前馈放大环路。
这一机制提示，盐皮质激素受体被阻断后，醛固酮相关作用未必完全消失。MRA治疗可引起肾素-血管紧张素Ⅱ的代偿性升高，后者可能通过GPER依赖的前馈机制刺激醛固酮合成增加，从而在一定程度上抵消受体阻断的生物学效应。此外，临床应用MRA还可能受到高钾血症、肾功能变化以及部分甾体类药物内分泌相关不良反应的限制。
但需要指出，降低醛固酮生成同样不能涵盖盐皮质激素受体激活的全部来源。在特定氧化还原环境下，皮质醇也可能激活盐皮质激素受体，RAC1等细胞内信号则可介导配体非依赖性的受体激活。因此，MRA与醛固酮合成酶抑制剂所针对的病理环节并不完全相同，二者在机制上更可能形成互补关系。
高选择性是分水岭：第二代ASI如何跨越皮质醇抑制的障碍
醛固酮合成酶CYP11B2负责醛固酮生物合成的终末步骤，直接抑制该酶可从源头减少醛固酮生成。与受体拮抗相比，这一策略理论上能够同时减弱盐皮质激素受体依赖性作用和部分非经典作用，并降低醛固酮前馈放大的可能性。因此，醛固酮合成酶抑制剂的提出具有明确的病理生理依据。
该类药物早期研发的主要困难在于选择性。CYP11B2与参与皮质醇合成的CYP11B1具有约93%的氨基酸序列同源性。第一代药物虽然能够抑制醛固酮生成，却同时影响皮质醇合成，从而限制了其在慢性心血管疾病中的应用。此后研发重点由单纯提高抑制强度转向增强CYP11B2相对于CYP11B1的选择性。第二代醛固酮合成酶抑制剂在降低醛固酮的同时能够较好地保留正常皮质醇合成，构成这一药物类别重新进入临床开发的基础。
Baxdrostat是目前具有代表性的高选择性醛固酮合成酶抑制剂[8]。临床前和早期临床研究显示，其对CYP11B2相对于CYP11B1具有约100∶1的选择性[9]，能够降低血浆醛固酮水平而不显著影响皮质醇[10]，并具有支持每日一次给药的药代动力学特征[9]。这一特征具有重要意义，因为醛固酮合成酶抑制剂能否用于长期心血管治疗，首先取决于其是否能够避免临床相关的皮质醇合成抑制。
BrigHTN研究较早完成了高选择性醛固酮合成抑制的临床概念验证。在接受至少3种降压药物治疗的难治性高血压患者中，baxdrostat治疗12周呈现剂量依赖性的血压下降。与安慰剂相比，1 mg和2 mg组收缩压分别进一步降低8.1 mmHg（P=0.003）和11.0 mmHg（P<0.001）；研究期间未观察到肾上腺皮质功能不全[10]。
随后开展的Ⅲ期BaxHTN研究纳入未控制或难治性高血压患者。在既有治疗基础上，患者接受baxdrostat 1 mg、2 mg或安慰剂治疗12周。结果显示，1 mg和2 mg组坐位收缩压分别较基线下降14.5 mmHg和15.7 mmHg，安慰剂组下降5.8 mmHg；相对于安慰剂，两种剂量的校正差值分别为-8.7 mmHg（P<0.001）和-9.8 mmHg（P<0.001）。第12周坐位收缩压低于130 mmHg的患者比例，在1 mg和2 mg组分别为39.4%和40.0%，安慰剂组为18.7%（均P<0.001）[8]。
Bax24研究进一步采用动态血压监测评价baxdrostat的全天降压效应。该研究纳入经动态血压确认的难治性高血压患者，在平均约4种背景降压药基础上加用baxdrostat 2 mg。治疗12周后，24小时动态收缩压相对于安慰剂进一步降低14.0 mmHg（P<0.0001），日间和夜间血压均明显下降；约71%的患者达到24小时动态收缩压低于130 mmHg，而安慰剂组为17%（P<0.0001）[11]。
这些研究共同表明，高选择性抑制CYP11B2能够稳定降低醛固酮并产生具有临床意义的血压改善，且作用可覆盖24小时及夜间时段。其意义不仅在于增加一种降压药物选择，更在于验证了从醛固酮生成环节进行干预的可行性。
随着ASI研究不断推进，未来其在心血管疾病管理中的定位也逐渐受到关注。从作用机制来看，ASI与MRA分别作用于醛固酮通路不同环节。MRA通过阻断MR减少醛固酮信号传导，而ASI则通过抑制醛固酮生成降低激素水平。因此，两者更可能是针对不同病理环节的治疗策略，而非简单替代关系。未来，对于不同患者群体，如何根据疾病特征选择更加精准的醛固酮靶向治疗方案，将成为值得探索的重要方向。
总结
从维持血容量和血压的生理激素，到推动高血压、心脏重构和心衰进展的关键效应分子，人们对醛固酮的认识正在不断深化。baxdrostat所代表的新一代ASI通过高选择性抑制醛固酮合成酶，为从源头降低醛固酮提供了新的药理学路径。从“阻断醛固酮作用”进一步走向“精准减少醛固酮生成”，标志着醛固酮信号通路干预进入新的发展阶段。随着研究证据的持续积累，baxdrostat已在难治性高血压患者中显示出明确的临床价值，并有望为更广泛心血管疾病中的机制导向型治疗开辟新的研究空间。
专家简介
王增武教授
中国医学科学院阜外医院，国家心血管病中心
医学博士后，主任医师，博士生导师
国家心血管病中心社区防治部主任
国家心血管病中心专家委员会委员；中国卒中学会高血压预防与管理分会、北京高血压防治协会会长
主要致力于心血管病的科研、预防和临床治疗方面的工作
曾先后参加了国家“九五”至"十三五"课题
在国内外杂志发表学术论文200余篇；主编专著10部，参加编写专著14部
参考文献：
[1]Rossi GP, Rossi FB, Cignarella A, et al. Aldosterone synthase inhibitors for the treatment of cardiovascular disease. Nat Rev Endocrinol. 2026 May 22.
[2]Güder G, Bauersachs J, Frantz S, et al. Complementary and incremental mortality risk prediction by cortisol and aldosterone in chronic heart failure. Circulation. 2007 Apr 3;115(13):1754-61.
[3]EVEREST investigators. Serum aldosterone is associated with mortality and re-hospitalization in patients with reduced ejection fraction hospitalized for acute heart failure: analysis from the EVEREST trial. Eur J Heart Fail. 2013 Nov;15(11):1228-35.
[4]Ke B, Tan X, Ren L, et al. Aldosterone dysregulation predicts the risk of mortality and rehospitalization in heart failure with a preserved ejection fraction. Sci China Life Sci. 2022 Mar;65(3):631-642.
[5]Edelmann F, Tomaschitz A, Wachter R, et al. Serum aldosterone and its relationship to left ventricular structure and geometry in patients with preserved left ventricular ejection fraction. Eur Heart J. 2012 Jan;33(2):203-12.
[6]Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 1999 Sep 2;341(10):709-17.
[7]Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 2003 Apr 3;348(14):1309-21.
[8]BaxHTN Investigators. Efficacy and Safety of Baxdrostat in Uncontrolled and Resistant Hypertension. N Engl J Med. 2025 Oct 9;393(14):1363-1374.
[9]Dey S, Frishman WH, Aronow WS. Baxdrostat: An Aldosterone Synthase Inhibitor for the Treatment of Systemic Hypertension. Cardiol Rev. 2025 May-Jun 01;33(3):243-245.
[10]BrigHTN Investigators. Phase 2 Trial of Baxdrostat for Treatment-Resistant Hypertension. N Engl J Med. 2023 Feb 2;388(5):395-405.
[11]Bax24 investigators. Effect of baxdrostat on ambulatory blood pressure in patients with resistant hypertension (Bax24): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2026 Mar 7;407(10532):988-999.
医学界心血管领域交流群正式开放！
加入我们吧！
*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
热门跟贴