2026年5月，《Nature Reviews Clinical Oncology》（IF=94.6）发表了一篇综述， 系统梳理了胃食管腺癌围手术期治疗的前沿进展，并探讨了这些疗法背后的生物学机制、临床意义及未来发展方向。
图. 东亚与西方人群中可切除胃食管腺癌的重磅围手术期试验时间线
（上图展示了治疗策略从以手术为中心的模式向强化围手术期系统性治疗模式的转变。西方国家的临床实践已转向以5-氟尿嘧啶联合亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛（FLOT）为基础的治疗方案；东亚地区的临床实践则强调D2淋巴结清扫术联合术后辅助化疗）
流行病学模式发生变化
胃食管腺癌的流行病学模式已发生转变：远端、与幽门螺杆菌相关的肿瘤发病率呈下降趋势，近端（胃食管结合部）的疾病负担在不断上升。这些近端肿瘤与肥胖、胃食管反流病及生活方式密切相关，目前在东西方国家的患病率均在增加，进而影响了患者参与围手术期临床试验的纳排标准，也改变了外科手术策略。
早发性胃癌（50岁前确诊）的发病率也在上升，尤其是在1980年之后出生的人群中。早发性胃癌在传统上被认为与遗传综合征有关（如 CDH1 基因突变携带者的遗传性弥漫型胃癌），但这些综合征仅占少数病例。大多数早发性胃癌为散发性，在组织学上表现为弥漫型、印戒细胞癌，且基因组表型稳定。
早发性胃癌的诊断延迟，加上肿瘤生物学行为具有侵袭性，导致了预后较差。这凸显了提高临床警惕性并实现早期诊断的必要性，尤其是在年轻患者群体中。
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东西方不断改进的围手术期化疗理念
西方国家的围手术期方案
在西方国家，针对可切除胃食管腺癌的系统性化疗方案，是基于一系列III期临床试验逐步发展并不断重新定义标准治疗方案。由英国医学研究委员会（MRC）主导的OE02试验，确立了顺铂联合5-氟尿嘧啶（5-FU）作为手术的有效辅助治疗手段。不过，该试验仅检测了术前治疗，且早于围手术期策略的常规应用时期。
随后，同样由英国MRC主导的MAGIC试验引入了基于蒽环类药物的三药联合方案。该试验将胃食管腺癌患者随机分配至围手术期接受表柔比星、顺铂和 5-FU（ECF方案）组或单纯手术组，结果证实该化疗方案可改善患者的总生存期（OS）。然而，由于缺乏与铂类-氟尿嘧啶方案的直接比较，蒽环类药物是否具有真正的治疗价值，在当时仍未知。而且MAGIC试验中ECF方案带来的OS获益，与OE02试验中顺铂联合5-FU所观察到的获益程度相似。
这一问题后来在MRC OE05试验中得到了解答，该试验在食管腺癌患者中直接比较了新辅助表柔比星、顺铂联合卡培他滨（ECX方案）与顺铂联合5-FU的疗效。OE05试验的结果显示，新辅助ECX方案在OS方面不优于顺铂联合5-FU方案，这实际上终结了蒽环类药物在可切除胃食管腺癌治疗中的常规使用。
更具里程碑意义的进展来自德国内科肿瘤学工作组（AIO）主导的FLOT4试验。该试验比较了围手术期5-FU、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛（FLOT方案）与ECF或ECX方案的疗效。结果显示，FLOT方案在病理缓解率和 R0切除率方面表现更优，显著改善了患者的OS（中位OS为50.0个月，ECF/ECX 组为35.0 个月；HR = 0.77，95% CI：0.63–0.94；P = 0.012）。
这些结果重新定义了西方国家对于能够耐受三药联合化疗患者的围手术期治疗标准。直至2025年，相关指南仍推荐将围手术期FLOT方案作为西方国家可切除胃食管腺癌且体能状况良好患者的治疗标准。
东亚地区的围手术期方案
在东亚地区，针对可切除胃食管腺癌的临床管理，传统上以“胃切除术联合扩大（D2）淋巴结清扫，术后辅助化疗”为治疗基石。
在日本开展的III期ACTS-GC试验表明，对于II–IIIB期胃癌患者，在D2切除术后辅助S-1治疗可带来OS获益。随后，III 期CLASSIC试验证实，对于II–IIIB期患者，接受卡培他滨联合奥沙利铂（CAPOX）辅助治疗的OS优于单纯观察组。
跨试验比较显示，对于较高分期的肿瘤患者，CAPOX 方案的疗效可能优于 S-1。然而，在CLASSIC试验中，术后采用CAPOX 方案具有一定挑战，由于毒副反应和患者耐受性差等原因，仅有77%的患者完成了计划的8个周期治疗。此外，在不同病理分期的探索性亚组分析中，该方案的获益程度也存在差异。
基于这些试验及后续III期试验的结果，采用S-1、S-1联合多西他赛、CAPOX、以及在特定情况下S-1联合奥沙利铂（SOX）等辅助化疗方案，成为中国、日本、韩国临床实践的基石。
III 期PRODIGY试验在韩国可切除的局部晚期胃癌人群中（定义为临床分期 cT2–3N+ 或 cT4Nany），测试了新辅助多西他赛、奥沙利铂联合 S-1（DOS 方案）、随后进行手术及S-1辅助治疗的疗效。结果显示，与单用S-1辅助治疗相比，上述方案显著改善了患者的无进展生存期（PFS），OS也获得了改善。
在中国开展的三臂RESOLVE试验中，针对cT4aN+或cT4bNany的胃或胃食管结合部腺癌患者，比较了CAPOX辅助治疗、SOX辅助治疗以及围手术期SOX治疗的疗效。结果表明，与CAPOX辅助治疗相比，围手术期SOX方案（而非单纯SOX辅助治疗）能显著改善患者的无病生存期（DFS），从而确立了该围手术期方案作为局部晚期胃癌治疗策略的地位。
尽管PRODIGY和RESOLVE试验取得了良好结果，但在亚洲，围手术期化疗仍属于选择性应用，通常仅针对cT4肿瘤和/或伴有巨大淋巴结转移的患者。这主要是由于亚洲患者在确诊时多为早期疾病，且D2根治术联合辅助治疗通常能带来良好预后。
东亚与西方在可切除胃食管腺癌化疗方案上的这种演进，反映了双方既往在肿瘤流行病学、疾病表现模式以及历史治疗规范上的差异。但双方正日益趋同于一个共识：当强化系统性治疗与高质量外科手术相结合时，能够有效改善患者的长期预后。
围手术期化疗联合免疫治疗
FLOT等围手术期三药联合化疗方案已被广泛采用，但局部晚期胃及胃食管结合部腺癌患者的预后依然较差。在围手术期治疗中，免疫检查点抑制剂显示出希望。
MATTERHORN试验的成功
全球III期MATTERHORN试验将948例可切除的II–IVA期胃或胃食管结合部腺癌患者随机分配至围手术期FLOT方案联合度伐利尤单抗或安慰剂。治疗方案为：术前和术后各进行4个周期的FLOT化疗（每2周一次），并同步每4周给予一次度伐利尤单抗或安慰剂；随后再接受10个周期的度伐利尤单抗或安慰剂辅助治疗（每4周一次）。
中位随访31.5个月，度伐利尤单抗联合FLOT组的24个月无事件生存期（EFS）为 67.4%，安慰剂联合FLOT组为58.5%，HR为0.71（95%CI：0.58–0.86；P < 0.001）。中位随访43个月时的最终OS分析证实，度伐利尤单抗联合FLOT组的OS获得了具有统计学意义的显著改善（HR=0.78，95%CI：0.63–0.96；P=0.021）。
MATTERHORN试验提供了最早且明确的III期试验证据，表明在当前化疗方案基础上联合使用抗PD-(L)1抗体，能够改善可切除的胃或胃食管结合部腺癌患者的结局。此外，在FLOT方案中加入度伐利尤单抗在改善结局的同时，也未对手术的实施造成不利影响。这些获益结果支持度伐利尤单抗联合FLOT作为围手术期的治疗方案，但在患者筛选、治疗持续时间以及与靶向药物的联合应用方面仍有待进一步优化。
围手术期靶向治疗
ERBB2（HER2）基因扩增和/或HER2蛋白过表达发生在约15%–20%的胃及胃食管结合部腺癌中，在肠型及近端肿瘤中的发生率最高。在转移性癌症的治疗中，ToGA试验确立了曲妥珠单抗联合铂类-氟尿嘧啶化疗作为HER2靶向治疗的标准方案，获益主要局限在HER2免疫组化（IHC）3+或原位杂交（ISH）证实 ERBB2 扩增的肿瘤。
多项试验研究了HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌的围手术期靶向治疗方案。II期 HerFLOT试验中，56例≥cT2和/或cN+肿瘤患者在FLOT方案基础上加用曲妥珠单抗。结果显示，病理完全缓解（pCR）率达到 21.4%，3年OS达到 82.1%。该治疗方案总体耐受性良好，但仅有50.0%的患者完成了术后化疗。
II期EORTC INNOVATION试验采用双药或三药化疗方案，证实了在Ib–III期患者中，与单纯化疗相比，加用曲妥珠单抗能提高主要病理缓解（MPR）率；而在此基础上进一步加用帕妥珠单抗不仅未能带来获益，反而增加了毒性。这些数据表明，在强化化疗基础上叠加双重HER2阻断可能存在“天花板效应”。
另一项在中国开展的随机II期试验，针对42例HER2阳性局部晚期胃或胃食管结合部腺癌患者（≥cT3或cN+），比较了围手术期阿替利珠单抗联合曲妥珠单抗+CAPOX 方案与曲妥珠单抗+CAPOX方案的疗效。结果显示，加用阿替利珠单抗组的主要终点 pCR 率更高（38.1%vs.14.3%），且MPR率也更高（42.9%vs.19.0%）。
此前，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗的尝试未能获得成功。在一项由英国MRC主导的随机II期试验中，在围手术期ECX方案的基础上加用拉帕替尼，腹泻和皮疹频发且成为剂量限制性毒性，化疗的平均剂量只好降低，且未能观察到生存获益。
目前，HER2阳性胃食管腺癌的最佳围手术期HER2靶向治疗方案仍有待明确。从 KEYNOTE-811试验的结果外推，将免疫检查点抑制剂纳入方案，可能使部分可切除癌症患者得以免用紫杉类药物；抗体偶联药物（ADC）未来也可能被整合到治疗中。不过，在围手术期治疗中，首要任务仍是保持最大的细胞毒性强度。考虑到铂类和紫杉类药物在杀伤肿瘤细胞和免疫调节方面的互补作用，用其他药物取代其中任何一种的可能性较小。
2025年末，德国GERMAN AIO/IKF PHERFLOT试验公布了结果。该试验在31例 HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者中，将曲妥珠单抗和帕博利珠单抗与围手术期 FLOT方案联合使用，结果显示pCR率为48.4%，MPR率达到67.7%；而在生物标志物高度筛选的患者中，疗效更佳。
采用全新ADC单药策略的日本II期EPOC2003试验显示，对于II–IVA期HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者（n = 27），新辅助德曲妥珠单抗单药治疗的疗效一般（MPR 率为14.8%，pCR率为3.7%）。
然而，鉴于上述两项研究纳入的患者数量有限，且均为单中心/单国别研究，这些结果目前仍属于探索性阶段。
以Claudin 18.2（CLDN18.2）为代表的新兴靶点在晚期胃癌中已展现出治疗潜力，但在围手术期治疗领域，尚缺乏实质性的疗效数据。关于如何整合这些靶向药物，仍有许多关键问题亟待解决，例如，究竟是多西他赛为基础的三药联合方案（如FLOT），还是铂类-氟尿嘧啶双药方案，能更好地与靶向药物发挥协同作用。此外，局部疾病与转移性疾病之间的生物标志物表达模式可能存在差异，这可能会影响药物疗效以及临床试验中的受试者富集策略。
因此，在将靶向药物合理地推进至以围手术期方案之前，深入了解靶点表达的时空异质性，以及新辅助治疗如何影响靶点表达，是重要的前提。
文章整理自：Nat Rev Clin Oncol. 2026; 23(8):603-618.
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