重型抑郁障碍（MDD），也就是通常所说的临床抑郁症，是全球重大的健康负担。它并不只影响情绪，还会改变患者的身体状态和认知能力。其中一个常见表现是，患者更容易想起负面的经历和信息。
这种“负性记忆偏向”可能部分与海马处理和区分记忆的方式有关，其中涉及一项被称为“模式分离”的功能。当模式分离受损时，不同记忆以及与它们相伴的情绪价值会变得不那么清晰，更容易彼此混杂。在啮齿动物中，模式分离依赖于成年海马神经发生，也就是成年后继续产生新神经元的过程。
虽然尚未完全确认，但越来越多的研究表明，成人海马中也可能仍存在神经发生。20多年来，一些研究人员一直怀疑，抑郁症可能与这一过程受到干扰有关。
现在，一项发表于《自然·医学》的研究，通过分析近50万个成人海马细胞，为这个问题提供了新的证据。研究人员识别出了一条可能代表成人神经发生的细胞谱系，并发现，在重型抑郁障碍患者中，这一过程似乎在中途停滞了。
“卡住”的神经发生
在这项研究中，研究人员分析了30名供体去世后不久采集的脑组织。其中11人患有重型抑郁障碍，另外19人没有精神健康问题，用作对照。研究人员对这些供体海马中近50万个细胞的细胞核RNA进行了测序。
这种单核RNA测序能够提供每个细胞中基因活动状态的“快照”。科学家已经知道，哪些基因与神经元发育的不同阶段相关，因此，可以利用基因活性作为判断细胞成熟程度的分子标志。
随后，研究团队利用这些信息识别出了一条很可能代表神经发生过程的发育轨迹。这条轨迹从能产生神经元的神经干细胞开始，随后转变为中间阶段的神经祖细胞，再进一步发育成为神经元的前体细胞，即成神经细胞，最终形成未成熟神经元。
与对照组相比，重型抑郁障碍患者脑中的神经干细胞所占比例更高，而成神经细胞的比例更低。这表明，从一个发育阶段向下一个阶段推进的过程可能受到了阻碍。
利用这些研究数据，研究人员还识别出了一些活性发生改变的基因，而此前研究已经发现，这些基因中的某些遗传变异与重型抑郁症有关。另一些失调的基因则受到表观遗传变化的影响，这反映出环境因素也在其中发挥作用。这些表观遗传变化就像调节基因活跃程度的调光开关，会受到压力、学习、衰老、化学物质等生活经历和环境因素的影响。
重新理解抑郁症
研究人员表示，过去，抑郁症常被认为与神经递质缺乏有关，尤其是血清素不足。但新的研究越来越表明，抑郁症涉及更复杂的生物学变化，包括多种细胞和分子层面的异常，这些变化可能影响神经元适应压力和环境变化的能力。
此外，这项工作也为人类成年海马中仍可能存在神经发生提供了新的证据。关于成人神经发生是否存在以及发生到何种程度，长期以来一直存在争议。这项研究还进一步提示，如果这些新生神经元确实持续存在，它们可能具有独特的功能。
目前，科学家对于抑郁症的生物学成因仍只有初步认识。但像这项研究一样的工作，正在帮助研究人员更细致地描绘抑郁症在细胞和分子层面的特征，并可能由此找到新的治疗靶点。
研究人员希望，未来能够根据抑郁症的分子特征对其进行更精细的分类，就像癌症领域已经做的那样。癌症如今不再只根据肿瘤发生的位置进行分类，而会越来越多地结合其细胞和分子特征，由此推动了更精准的治疗。研究人员希望，抑郁症以及其他精神疾病和脑部疾病未来也能走向类似的方向。
#参考来源：
https://www.nature.com/articles/s41591-026-04571-8https://www.nature.com/articles/d41586-026-02661-8
https://www.cuimc.columbia.edu/news/depression-stalls-formation-new-brain-cells
#图片来源：
封面及首图由《原理》使用 AI 辅助设计，素材来源：Maura Dupont
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