近日，国际顶级学术期刊《Cell》发表了一项革命性的研究成果：由宾夕法尼亚大学、华盛顿大学等机构联合研发的“空间Hi-C-RNA”技术，首次实现了在同一组织切片上，近乎单细胞分辨率地同步绘制全基因组染色质构象和转录组图谱。这一突破为理解发育、疾病中的基因组结构与功能关系提供了全新框架。
图形摘要
从“拆解”到“原位”：破解基因组调控的空间密码
长期以来，科学家们知道基因组的三维折叠方式深刻影响着基因的表达调控——远端调控元件通过空间折叠被拉近，从而协调决定细胞身份的转录程序。然而，传统的研究方法需要将组织解离成单个细胞，这导致至关重要的空间位置信息完全丢失。
就像我们一直只能看拼图的碎片，却不知道它们在整幅画中的确切位置。研究团队开发的空间Hi-C-RNA技术让我们第一次能够在完整的组织环境中，同时看到基因组如何折叠、哪些基因在活跃表达，以及这一切发生的具体位置。
技术创新：微流控条形码实现高通量空间编码
这项技术的核心创新在于整合了确定性微流控原位条形码技术、高通量染色质构象捕获和RNA测序。研究团队采用双交联策略固定新鲜冷冻组织切片以保存染色质结构，随后通过三种限制性内切酶的组合消化和邻近连接反应捕获染色质相互作用。最关键的是，他们利用两轮正交排列的微流控芯片，在组织切片上引入了独特的空间条形码组合，精确定位每一个组织点的坐标。这种设计支持可调的检测分辨率（10-20微米）和捕获面积，从小活检样本到大解剖区域均可灵活应用。
三大应用场景展现强大功能
1. 小鼠大脑：揭示神经元特异的染色质结构
研究团队首先在成年小鼠大脑中验证了这一技术。通过同时分析染色质接触和基因表达，他们不仅成功区分了海马体、丘脑等主要解剖结构，还发现神经元相比非神经元细胞具有更高的短程染色质接触比例，更重要的是，他们鉴定出了细胞类型特异性的染色质环。
2. 人类黑色素瘤：发现RNA“看不见”的肿瘤异质性
在对人类黑色素瘤样本的分析中，空间Hi-C-RNA展现了令人惊叹的发现能力。研究显示，染色质架构能够划分出单纯依靠RNA数据无法检测到的肿瘤内部亚区。沿着肿瘤细胞状态转变的拟时间轨迹，染色质区室化、拓扑关联结构域边界和调控程序均发生了协同变化。
3. 小鼠胚胎发育：追踪神经发生过程中的染色质重塑
在胚胎第11.5天和第13.5天的小鼠胚胎研究中，空间Hi-C-RNA解析了神经元成熟过程中协调的染色质和转录重塑。研究发现，随着神经祖细胞向分化神经元过渡，全局性的染色质组织发生动态变化。
研究意义与未来展望
空间Hi-C-RNA的开发标志着空间基因组生物学进入了一个新阶段。它不仅为基础科学研究提供了强大工具，更有望在精准医学领域发挥重要作用——通过揭示肿瘤微环境中的基因组结构变化，帮助医生更准确地判断肿瘤异质性、预测治疗响应。这一框架将促进未来将染色质架构与更多空间模态、计算模型和组织病理信息相整合的研究，最终推动我们对组织微环境中细胞命运决定、发育轨迹和肿瘤进展的理解迈向新高度。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00871-8
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