公元1209年，伊州归附蒙古汗国后，直属大汗辖地。此后汉文史籍中，把高昌回鹘改称畏兀儿，伊州改称为哈密力、哈梅里等。
忽必烈继承汗位不久，西北蒙古诸王先后反叛，爆发了大规模的内战。高昌、哈密力一时成为元军抵御叛军的前线。高昌城被叛军攻破后，高昌、哈密力的部分畏兀儿人退居甘肃武威的永昌堡定居。元朝中、后期，一部分畏兀儿人从永昌起程东迁中原。
元朝畏元儿人才辈出，哈密力比较突出的畏兀儿人有优秀佛教典籍翻译家必兰纳失里。
必兰纳失里(?～1332)，精通汉语、梵语、藏语及西域各国语言，同时对佛经也有相当研究。元成宗铁穆耳晚年多病，曾委托他去寺庙诵经消灾。1302年，奉旨代元成宗在广寒殿受戒出家。按规定代表帝王当和尚的人必须德行高尚，学问渊博。必兰纳失里有幸被选中当此重托，由此可见其在学术界的地位。暮鼓晨钟，青灯古佛，并未使必兰纳失里虚度时光，他利用这段时间精心钻研佛经，达到了一个新的高度，成为当时著名的佛学家。元仁宗皇庆元年，必兰纳失里受命用汉文翻译从印度传来的佛经。他一生中以汉文译的、以梵文译的、以藏文译的佛经有五六种。
元末明初，哈密地方的统治者是元裔兀纳失里，元末封威武王，后改封肃王。1393年，兀纳失里病死，经明廷朝议批准，其弟安克帖木儿继肃王位，被封为忠顺王，并颁赐金印。明代哈密王经11世(忠顺王8人、忠义王3人)，前后共110年。
明朝于公元1406年3月设立哈密卫，任命哈密地方首领马哈麻火者为指挥，又派汉人周安出任当地长史，协助忠顺王脱脱治理哈密。至此，哈密成为明政府在西域直接辖治的一个地区。
公元1421年后，瓦刺、吐鲁番先后多次争夺哈密。明朝中央政府四次收复哈密，五次恢复哈密卫。公元1513年8月，末代忠顺王弃城投靠吐鲁番，哈密地方政权最终消亡。在此过程中，哈密官员及百姓多次避居河西苦峪。少则一年半载，多则2年、10年，然后有机会再返回来。明廷令陕西布政司拨银让哈密地方首领率众修筑苦峪城(今安西县东南)，赐给牛、籽种和口粮，以便自耕自食，不足部分由明朝政府予以救济。因战乱不断，仅公元1524年一年里，逃往河西走廊地区的哈密居民就达千余人。
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