全球近10亿成年人患有阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）。长期以来，该病诊断率低，佩戴专业呼吸机是一线首选治疗手段。
如今，一项3期临床研究证实，每天睡前口服一次AD109药物，可显著改善OSA，有望成为全球首个获批用于OSA的口服药物。“医学界”专访复旦大学附属华东医院葛海燕教授，解读这一进展。
撰文 | 凌骏
如果不出意外，一款针对“打呼噜”的新药将在明年年初获批，或将成为全球首个瞄准“打呼噜”气道神经肌肉病因的里程碑式新药。
7月，阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）口服新药AD109的III期临床数据发布在《美国呼吸与重症监护医学杂志》，数据显示，治疗后呼吸暂停低通气指数（AHI）下降44.1%，氧减指数和血氧饱和度均得到改善，提示OSA严重程度显著改善。
AD109由美国生物科技公司Apnimed开发，它由已上市药物托莫西汀，及源自老药奥昔布宁的新型异构体R 奥昔布宁组成，可以通过调节神经信号，让患者在睡眠中维持气道张力，减少呼吸暂停的发生。目前，其新药上市申请已获美国FDA受理。
“这是一个令人期待的治疗方向。”复旦大学附属华东医院呼吸与危重症医学科主任医师葛海燕告诉“医学界”，“OSA是一种被长期低估的慢性病，如果不加以干预，它带来的远期健康风险远比大家想象中要严重。”
17.6%的患者，病情完全控制
OSA是由睡眠状态下的相关神经肌肉调控能力下降或先天性解剖异常等引起。相关统计数据显示，OSA大约占所有睡眠呼吸暂停的80%-90%，全球约有近10亿成年人受其影响。
和通俗认知中的“打呼噜”不同，葛海燕告诉“医学界”，OSA的诊断标准是通过睡眠监测，计算睡眠中每小时“呼吸暂停超过10秒”与“血氧饱和度下降持续10秒以上”的次数总和。“它们合起来就是呼吸暂停低通气指数（AHI），AHI达到5次/小时以上即可确诊。”
她介绍，目前，佩戴持续气道正压通气（CPAP）呼吸机，是临床治疗中、重度OSA的一线首选治疗手段，能快速、安全地撑开气道、缓解呼吸道阻塞的症状。
“可问题在于，患者往往需要长期、每晚坚持佩戴，由于外出携带不便、日常清洁维护繁琐等因素，长期依从性一直是临床上突出的痛点。”葛海燕介绍。
而在药物治疗上，迄今为止，尚未有任何针对全部OSA人群、直接改善气道塌陷的口服治疗药物获批。AD109试图补上的，正是这一部分临床需求的空白。
AD109是一种口服类药物，根据此次发布在《美国呼吸与重症监护医学杂志》的III期试验，研究共招募了646名轻度、中度、重度的OSA成年患者，中位呼吸暂停低通气指数（AHI）为19.6次/小时，他们此前要么明确拒绝佩戴呼吸机，要么无法坚持佩戴。
结果显示，在连续治疗半年后，AD109 组的 AHI 平均变化为-3.3 次/小时，较治疗前平均改善了44.1%。相比之下，安慰剂组反而升高了0.7 次/小时。
此外，服药后仅第4周，AD109组患者的病情就开始得到改善。半年后，他们的中位AHI从最初的19.8次/小时，降低到13.3次/小时，缺氧情况也同步得到改善：AD109组患者的夜间缺氧负荷平均降低了44.7%，安慰剂组仅降低8.5%。
最终，有41.8%的患者OSA严重程度实现降级，其中17.6%的患者病情完全控制，AHI降至5次/小时以下——安慰剂组这一比例仅为9.3%。
“在不愿意（使用）或不符合呼吸机治疗标准的OSA患者中，目前除了调整睡姿、控制饮食等，可选的治疗手段相对有限，口腔矫治器、手术等也仅适用于部分特定人群。”葛海燕介绍。
她强调：“但OSA是一种慢性疾病，一些患者病情可能会随时间推移加重。因此AHI能够降低，意味着病情不仅没有恶化，还出现了逆转，这是非常有价值的治疗结果。”
一种全新的治疗选择
葛海燕告诉“医学界”，之所以会发生OSA，是因为患者睡眠后咽喉部肌肉张力下降，上气道发生塌陷或阻塞，进而引发呼吸暂停。
“呼吸暂停会进一步引发缺氧，进而导致血氧饱和度下降，呼吸和循环系统持续承压。如果不及时有效地干预，一些重度OSA患者可能会出现代谢相关疾病，甚至发展成肺动脉高压。”葛海燕说。
目前除了佩戴呼吸机，在GLP-1类减重药物的兴起后，肥胖合并中重度OSA患者已经多了一种治疗选择。“但这类药物的核心逻辑，还是通过减重来间接改善病情。对于一部分由年龄增长引起的气道肌肉张力下降、气道塌陷，减重后也未必能顺利恢复。”
更重要的是，临床上还存在很大一批非肥胖型OSA患者。葛海燕所在的华东医院“鼾症睡眠医学多学科联合门诊”在临床工作中观察到，“非肥胖人群已接近40%。”
这也正是AD109被给予期望的另一重要原因。
根据III期临床研究，入组患者的体重BMI指数位于18.5至42 kg/m² 之间，几乎涵盖了从正常到重度肥胖的所有体型，若最终获批，理论上将适用于更广泛的患者群体，包括轻度以及非肥胖的OSA人群。
资料显示，AD109是通过两种药物成分的协同，共同作用于控制舌部和上气道肌肉的神经通路，增强神经兴奋性信号、解除对气道肌肉的抑制作用，从而增强肌肉的收缩力，维持气道张力并撑开气道。
“它直接作用于神经信号通路，增强气道肌肉的收缩力，这可能是它能一定程度不受体重限制、惠及非肥胖OSA患者的核心原因。”葛海燕说，
她分析，“根据现阶段的数据，不管是正常体重还是肥胖人群，该药的确有效降低了患者的AHI，患者缺氧负担也得到改善。同时它还是一款口服药物，治疗便捷性高，对于本身抗拒或无法坚持长期佩戴呼吸机的患者，是一个更容易依从的选择。”
但葛海燕同样指出，从AHI降幅的绝对数值上来看，即便顺利获批，它仍无法彻底取代呼吸机，“更可能是用于早期、轻度OSA患者，或是中重度患者的一种联合或补充的选择。”
事实上，AD109并非“完美”。在此次研究中，约有21%的人因出现口干、恶心、失眠和排尿困难等副作用而停止服用该药。
此外，还有不少专家同样认为，平均约6—7次的AHI降幅，对不少重度患者而言“乏善可陈”，“我见过最严重的患者AHI高达150多次，临床中很多患者的病情，都比AD109试验中要严重得多。”美国神经内科、睡眠医学专家Christopher Winter评价道。
吃药能根治吗？
目前，AD109的数据更多体现在AHI、缺氧指数等短期指标的改善上。葛海燕表示，OSA真正的健康威胁，往往在于疾病带来的远期并发症。
“OSA患者最常伴随的全身性风险是心血管系统，这是一个累积的过程，不会一下子显现出来。”葛海燕说，这也是该领域临床研究中的一大难点——短期内看到指标改善并不难，但要验证这些改善是否能转化为远期健康获益，往往需要更长时间的随访证据。
葛海燕进一步解释，比如长期反复的慢性间歇性低氧，会导致肺动脉压力增高，进而发展为持久的肺动脉高压，以及肺心病，这在临床上也不少见；此外，长期低氧还可能诱发心脏电活动异常，诱发心律失常。
“CPAP呼吸机在临床上应用已有数十年，大量观察数据提示，长期规范佩戴的患者可获得心血管层面的获益。相比之下，AD109作为一款全新的药物，上述远期获益仍然还需要时间去验证。”葛海燕说。
在她看来，比起现阶段治疗手段的局限，公众对OSA本身的认知误区，是更值得关注的问题。
OSA并非一种能追求“短期根治”的疾病，而是一种需要长期管理的慢性病。用葛海燕的话来说，这也是华东医院成立多学科联合门诊的初衷。
“门诊整合了呼吸科与耳鼻喉科等资源，若患者存在明显的咽喉部结构异常，可由耳鼻喉科评估是否需要手术矫正；若合并肥胖或代谢问题，则开展多学科协同，对体重及相关指标开展长期随访管理。”她介绍。
还有不少患者会有疑问，‘我又不胖，怎么会得OSA？”葛海燕解释，OSA不完全是胖瘦的问题，它和上气道的解剖结构密切相关。“比如颈部较短较粗人群，咽喉部软组织相对拥挤、睡眠时更容易发生塌陷；而随着年龄增长，气道肌肉张力本身也会逐渐衰退，这种改变同样不完全由体重决定。”
因此，在葛海燕看来，即便是AD109最终获批，OSA的整体治疗逻辑仍然不会改变。
“多学科随访、长期病情监测，仍是管理这种慢性病的核心。尤其对于长期打鼾、怀疑存在呼吸暂停的人群，应尽早前往医院完成睡眠监测、明确诊断。规范治疗，才是目前降低OSA远期并发症风险最直接、最重要的手段。”葛海燕说。
来源：医学界
校对：蔡 菜
运营：赵 静
责编：汪 航
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