PNAS | 周景峰团队揭示AML1-ETO劫持远端增强子驱动NAT10转录维持白血病干细胞干性新机制|aml|mrna|pnas|周景峰|癌症疫苗|白血病|细胞

急性髓系白血病（AML）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，其典型特征是常伴随染色体易位与基因突变，其中t(8;21)(q22;q22)易位形成的AML1-ETO融合基因最为常见。AML1-ETO是t(8;21) AML发生发展的核心驱动因子，以往研究主要聚焦于AML1-ETO结合基因启动子调控基因转录研究，但其是否结合至其它顺式元件如增强子调控基因转录尚未完全阐明。

近日，深圳大学医学部肿瘤中心周景峰团队在PNAS杂志发表题为AML1-ETO hijacks a distal enhancer of NAT10 to reprogram 4 glutathione metabolism and sustain leukemia stem cell stemness的研究论文。研究发现，AML1-ETO能够结合RNA乙酰转移酶NAT10基因的远端增强子并活化其转录，NAT10进一步催化GSTO2 mRNA发生N4-乙酰胞苷（ac4C）修饰，提高GSTO2 mRNA稳定性，从而上调细胞内谷胱甘肽（GSH）水平，进而维持白血病干细胞(LSC)的存活和自我更新，促进t(8;21) AML复发及耐药。

研究团队通过AML1-ETO和H3K27ac CUT&Tag测序发现，AML1-ETO占据NAT10远端活性增强子（启动子下游+330 kb）并促进NAT10表达。基因敲除或药理学抑制NAT10均显著削弱患者原代t(8;21) AML CD34⁺细胞以及AML1-ETO9a驱动的小鼠AML模型中LSC的存活和自我更新，提示NAT10是t(8;21) AML潜在的治疗靶点。进一步通过ac4C profiling、RIP-qPCR及dCas13b-NAT10等实验，发现GSTO2 mRNA是NAT10的重要ac4C修饰靶标。NAT10介导的ac4C修饰增强GSTO2 mRNA稳定性，从而维持GSH代谢。沉默GSTO2导致细胞内还原型GSH下降，并显著抑制LSC功能；而GSTO2过表达或补充GSH能够明显挽救NAT10缺失导致的LSC维持障碍。

图1. AML1-ETO–NAT10–ac4C–GSTO2–GSH轴维持t(8;21) AML白血病干细胞的机制图。

综上，该研究揭示了一条新的AML1-ETO–NAT10–ac4C–GSTO2–GSH干性调控轴，将融合基因驱动的表观基因组重编程、RNA表观修饰与代谢重塑连接起来，拓展了对AML1-ETO调控机制的认识，并提示靶向NAT10–GSTO2–GSH通路可能成为t(8;21) AML干预白血病干细胞的新策略。

深圳大学医学部肿瘤中心周景峰为论文通讯作者，深圳大学总医院血液肿瘤科特检实验室检验技师李舒宜为论文第一作者，深圳大学总医院血液肿瘤科于力主任为本项目提供了大力支持。深圳大学于力、周景峰团队长期招聘博士后，课题组平台成熟、科研氛围浓厚，欢迎有志青年加入团队。

https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.2608310123

制版人：十一

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