当化疗与免疫治疗相继失效，一款国产原研靶向药正为“不可成药”的KRAS G12D突变带来超过50%的缓解率，改写晚期肺癌的治疗格局。
在非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗版图中，KRAS突变曾长期被视为“不可成药”的禁区。尤其是KRAS G12D突变——这一在NSCLC中约占4%、预后极差的亚型，长期以来缺乏有效的靶向治疗手段。患者一旦对化疗和免疫治疗产生耐药，往往陷入“无药可用”的困境。
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然而，这一局面正在被打破。在近期落幕的2026年世界肺癌大会（WCLC）上，国产KRAS G12D抑制剂GFH375（又称VS-7375）的一线/后线治疗数据引起广泛关注。
“不可成药”壁垒的打破：从G12C到G12D的跨越
KRAS基因是人类肿瘤中最常见的致癌基因之一。其中，G12D突变是KRAS突变家族中占比最高的亚型，约占所有KRAS突变的26%。在非小细胞肺癌中，约4%-5%的患者携带此突变，这部分患者通常预后更差，且对传统化疗和PD-1/PD-L1免疫治疗的反应不尽如人意。
尽管针对KRAS G12C的抑制剂（如Sotorasib、Adagrasib）已经改变了部分肺癌患者的治疗格局，但G12D突变由于蛋白质结构的特殊性，长久以来被视为“不可成药”靶点。GFH375的出现，为这一困境提供了破局之道。作为一种口服、高选择性的KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂，它能够同时抑制处于“激活”（ON）和“失活”（OFF）两种状态的KRAS G12D突变蛋白，从而更全面地阻断肿瘤生长信号通路。
硬核数据解读：GFH375在非小细胞肺癌中的卓越疗效
在2026年WCLC大会上，上海市胸科医院李子明教授报告了GFH375在晚期KRAS G12D突变NSCLC患者中的I/II期研究最新结果（摘要号：OA12.01）。该研究针对既往治疗失败的晚期患者，给予了GFH375 600 mg每日一次（QD）的II期推荐剂量（RP2D） 。
1. 客观缓解率（ORR）
截至2025年10月31日，研究共纳入57例患者，截至 2026 年 3 月 31 日，研究最短随访时间达 5.0 个月。在至少接受过一次治疗后肿瘤评估的 53 例患者中评估疗效。结果显示：客观缓解率（ORR）达到54.7%（95%CI：42.6%-66.5%） ，确认的ORR为49.1%（95%CI：37.1%-61.1%）。这意味着超过半数的患者在接受治疗后，肿瘤体积显著缩小。
2. 疾病控制率（DCR）与生存期
- 疾病控制率（DCR）高达90.6% （95%CI：81.2%-96.2%），显示绝大部分患者的病情得到了有效控制。
- 中位缓解持续时间（DoR）为11.0个月。
- 中位无进展生存期（PFS）为8.1个月，中位总生存期（OS）达到了15.4个月。
3. 安全性数据
安全性方面，GFH375总体耐受性良好。≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为33.3%，严重不良事件（SAE）发生率为17.5%。最常见的治疗相关不良事件（发生率≥20%）主要为1-2级，包括腹泻、呕吐、恶心、肝功能指标（AST/ALT）升高、高甘油三酯血症等 。仅1.8%的患者因不良事件终止治疗。
若将目光投向更早的数据，2025年ASCO及WCLC前期报告显示，在600mg剂量下，ORR曾达到68.8% （n=11/16），进一步证明了该药物在后线治疗中的强大潜力。
同类药物横向对比：GFH375的优势
在全球范围内，针对KRAS G12D的竞争同样激烈。例如，Revolution Medicines公司的Zoldonrasib在AACR 2026大会上公布了其I期临床数据。在其27例可评估的经治NSCLC患者中，确认的ORR为52% ，DCR为93% ，中位PFS为11.1个月。
相比之下，GFH375在中国患者人群中展现的54.7%的ORR和15.4个月的中位OS数据毫不逊色，甚至在某些数值上更具优势，且安全性特征清晰可控，展示了国产创新药在这一领域的“硬实力”。
典型案例：从“无药可用”到“柳暗花明”
虽然目前公开的病例多为胰腺癌领域，但其原理与肺癌相通。据浙江大学医学院附属邵逸夫医院报道，一位52岁的男性胰腺癌患者（张先生），因KRAS G12D突变导致肝转移，在经历了两线标准化疗均告失败后，绝望之际入组了GFH375的临床试验。
令人振奋的是，在接受GFH375治疗仅6周（2个周期）后，影像学复查显示其肝转移灶及胰腺原发灶均较前明显缩小，肿瘤负荷显著下降，且未出现严重不良反应。这一“两个周期即见效”的真实案例，极大鼓舞了临床医生和患者的信心，也印证了GFH375在KRAS G12D突变实体瘤中的强劲抗肿瘤活性。
招募详情：一线治疗的探索与机遇
针对广大患者关心的晚期一线（初治）患者，目前国内正在开展一项评估GFH375联合西妥昔单抗或化疗治疗KRAS G12D突变晚期实体瘤的I/II期研究。这项研究为那些尚未接受过系统治疗的KRAS G12D突变肺癌患者提供了直接使用创新靶向药联合方案的机会。
以下是简化的招募信息参考（具体入排请以研究者评估为准）：
试验名称：一项评估GFH375联合西妥昔单抗或化疗用于KRAS G12D突变晚期实体瘤的研究。
主要入选标准：
- 经组织学或细胞学确诊的局部晚期不可切除或转移性实体瘤（包含非小细胞肺癌），且确认携带KRAS G12D突变。
- 既往未接受过针对晚期疾病的全身性治疗（一线），或标准治疗失败/不耐受。
- 年龄≥18岁（联合化疗组需18-75岁），ECOG评分0-1分。
- 根据RECIST v1.1标准，至少存在一个可测量病灶。
主要排除标准：存在活动性中枢神经系统转移；既往接受过KRAS G12D抑制剂治疗；存在其他共存驱动基因突变（如EGFR、ALK等）。
患者需要准备和提交的资料包括：病理报告、基因检测报告、入院记录、出院小结、CT/MRI检查、血常规、肝肾功能、凝血功能、传染病检查、心电图报告等。有意向者可通过无癌家园医学部（400-626-9916）进行初步评估。
未来展望
对于携带KRAS G12D突变的晚期非小细胞肺癌患者而言，很长一段时间里，“精准治疗”四个字似乎与自己无关。当医生告知基因检测报告上的“G12D”时，随之而来的往往是“没有对应靶向药”“只能先试试化疗和免疫”的无奈。这种“被精准医学遗忘”的失落感，比疾病本身更令人绝望。
而今天，GFH375用一组沉甸甸的数字回应了这种绝望：
- 超过一半的患者肿瘤显著缩小——这不是实验室里的理想曲线，而是53位真实患者身上发生的变化；
- 中位总生存期突破15个月——对于已经经历过化疗或免疫治疗失败的患者而言，这15个月里，他们能继续陪伴家人、完成未竟的心愿、感受四季的流转；
- 90%以上的疾病控制率——绝大多数患者的病情被稳稳地“摁住”，不再肆意进展。
更值得期待的是，GFH375的征程才刚刚开始。从后线到一线，从单药到联合，从肺癌到胰腺癌、结直肠癌，研究者们正在奋力拓展它的“版图”。我们正站在KRAS G12D靶向治疗从“0到1”突破之后，迈向“1到N”爆发的历史节点上。
本文为无癌家园原创
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