本文整理自《JACC: Heart Failure》的一篇方法学综述，原文标题为“Select Contemporary Statistical Concepts in Heart Failure Clinical Trials”。
心衰协作组（HFC）是由临床医生、研究者、统计学家等组成的联盟。近期HFC的讨论聚焦在估计目标框架、HR漂移（HR drift）、胜率比和限制性平均生存时间（RMST）等分析方法。本文综述了相关的统计学概念和方法（见下图）。
图. 在心衰试验中，统计方法的选择应以临床问题、终点结构、随访周期以及伴发事件的处理方式为导向。没有任何一种方法是完美的。常见的分析方法包括基于风险比（HR）的生存时间分析、限制平均生存时间（RMST）、胜率比（win ratio）或分层方法，以及目标估计量（estimand）策略等。根据试验目的的不同，它们各有其独特的优势与局限。未来的方法学重点包括：复发事件分析、竞争风险方法、终点优先级排序策略、适应性试验设计，以及纳入以患者为中心的结局指标和患者偏好
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估计目标框架（EstimandFramework）
“估计目标框架”是一种在试验设计阶段精确描述试验目标的系统方法，通过明确区分估计对象（试验目标或估计目标）、估计目标的计算方法（估计量）、计算得到的数值结果（估计值）以及专门针对同一估计目标的敏感性分析，实现规范的试验规划。
为清晰描述估计目标，ICH E9（R1）补充指南建议方案中应明确试验的以下5项要素：
1)临床问题所针对的患者人群；
2)关注的治疗条件；
3)为回答临床问题，需要从每位患者获取的变量（或终点）；
4)伴发事件（intercurrent events）及其处理方式；
5)针对该变量在群体层面的汇总指标规定，以此作为不同治疗条件之间比较的基础。
这5项要素决定了应收集哪些数据以及采用哪些统计方法来生成有效的治疗效应估计。方案中还可纳入敏感性分析，以评估估计量对基础模型假设的稳健性。
伴发事件是指发生在随机化之后、结局评估之前的事件，如住院、手术、不良反应或死亡，可能影响估计目标的解释。处理伴发事件的策略举例如下：
如果主要终点是至死亡时间，则停止指定治疗可作为伴发事件。
如果终点是至心衰住院或死亡时间，则加用其他治疗可作为伴发事件。
如果终点是堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ），则死亡可作为伴发事件。
胜率统计（Win Statistics）与胜率比（Win Ratio）
胜率统计（Win Statistics）与胜率比（Win Ratio）
在随机对照试验中，构建得当的复合终点可在不过度损失临床意义的前提下减少所需样本量。胜率统计（胜率比）的出发点是希望为临床重要性更高的组分事件赋予更大的统计权重，其实现策略是按照临床重要性对这些事件进行等级排序。例如，在心血管研究中，结局按其公认的重要性排序（如死亡优先，其次是住院，再次是不伴住院的急诊就诊）。
在胜率比的多个版本中，一个治疗组的每位患者与另一治疗组的每位患者就复合终点的各组分依次进行配对比较。在比较配对中结局更好的患者被判定为“胜出”。此外，也可以仅将具有相似基线风险特征的患者进行配对。胜率比通过将治疗组的总胜出次数除以对照组的总胜出次数来量化治疗获益的大小。胜率比大于1.0表示治疗有效。
虽然胜率比在某些情境下有用，但它通常不能充分解决复合终点带来的挑战。例如，在EMPULSE试验中，采用了由死亡、心衰事件、至首次心衰事件时间或90天KCCQ总症状评分（TSS）变化定义的分层复合终点。胜率比结果表明，与安慰剂相比，治疗组的胜出可能性略有增加。治疗对各组分均有较小的效应，但如何向患者表达该治疗效果尚不明确。由于KCCQ-TSS的效应驱动了结果，因此难以评估总体治疗获益是否具有临床意义。
表.胜率比
胜率比= 54.2% / 39.3% = 1.38（95% CI：1.11~1.71，P = 0.0036）
限制性平均生存时间与限制性平均损失时间
如果一项研究的持续时间足够长，使所有参与者均经历了研究所关注的事件，则Kaplan-Meier曲线下面积可提供平均事件发生时间的估计值。因此，两种干预措施的Kaplan-Meier曲线之间的面积差即为平均事件发生时间的差值，这是一个具有临床意义且易于解释的统计量。然而，即使是晚期心衰和重症癌症的死亡率试验，也很少能达到这样的随访时长。
Kaplan-Meier曲线下面积估计平均事件发生时间的这一观点，催生了限制性平均生存时间（RMST）和限制性平均损失时间（RMTL）在临床研究中的应用。RMST不要求随访每位参与者直到事件发生，而是选择一个时间点t，计算每位参与者在t之前的无事件时间。RMST代表截至某一时间节点的平均无事件时间，实际上是Kaplan-Meier生存曲线在时间t内的曲线下面积。通俗地说，它估计的是参与者在预定时间点t之前保持无事件状态的平均时间。相应地，RMTL定义为Kaplan-Meier生存曲线上方的面积，表示截至时间t因事件而损失的总时间。
RMST和RMTL有重要的局限性。最关键的是，它们丢弃了所选时间范围t之后的信息，因此统计效能低于使用全部数据的模型。更严重的是，它们可能掩盖后期出现的不良或有益治疗效应。此外，这些方法的适用性仍依赖于风险的比例性假设。在非比例风险条件下，RMST未能捕获的t之后Kaplan-Meier曲线之间被丢弃的面积，更可能与t时间点的RMST差异不一致。例如，当Kaplan-Meier曲线交叉导致非比例性出现时，尤其是交叉发生在t之后不久，RMST中的治疗差异可能显著高估或低估从完整数据中得出的整体治疗效应。一个治疗效应被低估的例子可见于肿瘤免疫治疗，在这类治疗中，RMST的治疗差异对后期出现的显著疾病进展和总生存获益相对不敏感。
总体而言，RMST和RMTL分析在某些情况下可作为其他方法结论的支持，且在许多情况下可以计算以辅助临床解释和研究结果的传达。
参考文献：JACC Heart Fail. 2026 Aug;14(8):103180. doi: 10.1016/j.jchf.2026.103180.
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