Aging Cell | 整合多组学分析揭示大腿肌肉脂肪浸润的生物学特征及影响|生物学|细胞|肌肉|蛋白质|转录组|遗传学

近日，南方医科大学珠江医院张妍副研究员、华南理工大学附属第二医院（广州第一人民医院）阮光峰副研究员及清华大学生物医学工程学院/北京清华长庚医院丁长海教授团队联合在Aging Cell发表题为Integrative Analysis Uncover the Effects and Multi-Omics Features of Thigh Muscle Fat Infiltration的研究论文。研究利用UK Biobank大规模人群数据，将GWAS、单细胞转录组、SMR/TWAS、蛋白质组、代谢组以及深度学习等多种分析手段进行整合，对大腿肌肉脂肪浸润（thigh muscle fat infiltration，TMFI）的健康影响、生活方式因素、遗传基础以及潜在的细胞和分子机制进行了系统刻画。

TMFI是肌肉组织中脂肪异常沉积的重要表征，既可能反映肌肉功能和代谢状态的改变，也可能与衰老、肥胖及慢性疾病密切相关。然而，TMFI与全身健康结局的关系及其潜在生物学基础尚未得到系统阐明。在本研究中，研究团队基于英国生物样本库（UK Biobank）的大规模影像学、遗传学、蛋白质组学和代谢组学数据，系统评估TMFI与死亡及多系统疾病的关系，并进一步从生活方式、遗传易感性、细胞类型及分子特征等多个层面解析其潜在机制。

研究发现，TMFI与全因死亡及多种系统特异性疾病均呈稳定的剂量-反应关系，高水平TMFI个体具有更高的死亡和多系统疾病风险，且这种关联独立于身体质量指数（BMI）等传统危险因素。进一步分析发现，身体活动、饮食、吸烟、饮酒、BMI及睡眠等生活方式因素均与TMFI相关，且TMFI可在生活方式因素与死亡及多系统疾病之间发挥显著的中介作用。遗传学分析鉴定出79个达到全基因组显著性水平的先导 SNPs，分布于47个基因组区域，并构建TMFI多基因风险评分（PRS），发现较高的遗传风险不仅与死亡及多种疾病相关，还可增强不良生活方式对健康结局的不利影响。

为进一步探讨TMFI的生物学基础，研究团队整合GWAS与大腿外侧肌单细胞转录组数据，发现TMFI遗传信号主要富集于肌源性细胞，其中经典慢肌纤维、快肌纤维及内皮样慢肌纤维表现出较高的TMFI相关性。SMR和TWAS分析进一步鉴定出多个与TMFI相关的跨组织基因。蛋白质组和代谢组分析显示，TMFI与大量循环蛋白及代谢物显著相关，其中蛋白质主要涉及免疫炎症、细胞外基质及信号转导等过程，代谢物则主要集中于脂质代谢，并进一步揭示了免疫组织、肝脏和脑等多个组织可能参与 TMFI 相关的全身生物学过程。在此基础上，研究团队利用深度学习构建TMFI蛋白质组和代谢组特征，均能够较好地预测TMFI，并进一步与死亡及多系统疾病风险相关。