Cell | TabulaSapiens2.0：迄今覆盖最广的人体单细胞转录组图谱——不存在一个在所有人体细胞类型中都完整保守的通用衰老转...|cell|体细胞|供体|活性|转录组|通用衰老

撰文|啾啾椰

单细胞RNA测序可以揭示组织中的哪一种细胞表达了什么基因，可以帮助理解细胞身份、疾病相关基因的细胞来源，以及同一种细胞在不同组织中的状态差异。过去的GTEx 和 Roadmap Epigenomics等大型项目已经积累了大量转录和调控数据，但很多数据都还是在组织水平，缺乏细胞类型的分辨率【1，2】。

2022年的 Tabula Sapiens 1.0 已经建立了覆盖24种人体组织的单细胞图谱（详见BioArt 报道：）【3】。近日，The Tabula Sapiens Consortium团队在Cell上发表了题为Tabula Sapiens 2.0: A comprehensivetranscriptomic atlas of human cell types的文章，最终数据覆盖 28种组织、24名供体，年龄22–74岁。细胞经过自动注释和人工QC后，被划分为 182种精细细胞类型、38种大类细胞类型，以及701种“细胞类型×组织”组合。Tabula Sapiens 2.0的细胞数量扩大到原来的两倍，并且有多名供体同时贡献了很多不同器官，可以让研究者在相同遗传背景、年龄和部分个体相关因素下比较不同组织，减少跨个体比较带来的混杂。

作者采用两种单细胞转录组测序策略：一类是基于液滴微流控的10x Genomics单细胞RNA测序；另一类是通过FACS将单细胞分选至多孔板后进行plate-based单细胞RNA测序。其中液滴数据包含约 1,093,048个细胞，多孔板数据包含 43,287个细胞。随后进行统一的数据处理、自动细胞注释以及专家人工QC。

人类大约有1600多个转录因子，但很多TF过去只知道在哪些组织表达，并不知道具体使用的细胞。作者首先从人类转录因子数据库中获得 1,639个候选TF，然后计算它们在175种液滴衍生细胞类型中的平均表达。SCENIC分析中，1,390个TF通过初始筛选，其中 839个TF 在至少一种细胞类型中能形成至少一个可检测调节子。大多数调节子的活性范围其实非常窄：平均只出现在3.6种大类细胞类型中。只有少数TF，如 JUNB/JUND/FOSB、CEBPD 和 IKZF1，在很多细胞类型中反复被使用。

经典的细胞衰老研究大多来自体外培养体系，但衰老本身高度异质，不同特征受细胞类型和诱导方式影响。因此作者利用器官供体组织，研究 CDKN2A ⁺ MKI67 ⁻ 细胞（富集潜在衰老细胞群体）的转录组，寻找普遍的衰老相关基因，发现能够跨多种细胞类型普遍上调的衰老相关基因其实很少。据此提出观点，不存在一个在所有人体细胞类型中都完整保守的通用衰老转录组。并且， CDKN2A ⁺ MKI67 ⁻ 转录组主要按照相关的细胞类型聚类，而没有明显按照组织或供体聚类。也就是说，一个类衰老细胞采用的转录程序受它原本的细胞谱系影响。

作者进一步使用consensus non-negative matrix factorization（cNMF）分解48,114个细胞 × 3,792个SAG的表达矩阵，得到34个稳健的共表达基因模块，并进一步通过GO和GSEA分析其对应的生物学过程。最终鉴定出的衰老相关通路在不同细胞类型中的富集模式存在明显差异，说明不同细胞进入衰老相关状态后调用的分子程序并不相同。

综上所述，Tabula Sapiens 2.0首先建立了一个包含超过110万个细胞、28种组织和701种细胞类型-组织组合的人体单细胞转录组参考图谱。然后作者利用这个图谱展示了两个重要的生物学现象：转录因子的表达与调控活性具有高度的细胞类型特异性，而细胞衰老相关的转录程序具有显著的细胞类型异质性。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00937-2

制版人：十一

参考文献

1. Lonsdale J, et al.Nat Genet.2013;45:580–585. doi:10.1038/ng.2653.

2. Bernstein BE, et al.Nat Biotechnol.2010;28:1045–1048. doi:10.1038/nbt1010-1045.

3. Tabula Sapiens Consortium, Jones RC, Karkanias J, et al. The Tabula Sapiens: A multiple-organ, single-cell transcriptomic atlas of humans.Science. 2022;376:eabl4896. doi:10.1126/science.abl4896.

学术合作组织

（*排名不分先后）