肥胖及其继发的胰岛素抵抗、2型糖尿病、代谢相关脂肪 性 肝 病 （MASLD）已成为全球重大公共卫生问题。尽管目前的干预手段（包括生活方式干预、胰高糖 素样肽 1（GLP 1）受体激动剂等药物治疗以及减重手术）能够带来临床获益，但依从性差、体重反弹以及不良反应等问题限制了这些疗法的长期疗效。脂肪组织病理性扩张是肥胖发生的核心 ， 但连接胞内物质运输 与成脂转录 的关键机制仍不清楚 ，亟需 解析调控脂肪细胞功能与脂肪组织重塑的分子机制。
近日， 北京大 学 冼勋德 教授 团队 在期刊 MedComm 杂志上 发表了题为 Adipocyte-derived KIF13B aggravates obesity-associated metabolic dysfunction via LRP1/ PPARγ signaling 的研究论文 ，揭示了脂肪细胞来源的KIF13B通过调控LRP1/PPARγ信号通路加剧肥胖相关代谢功能障碍的分子机制。
研究 首先 结合人脂肪组织样本、公共 转录组 及单细胞数据发现，KIF13B在肥胖人群和肥胖小鼠脂肪组织中显著升高，并随脂肪细胞分化 进程 逐渐增加。 进一步 构建 脂肪细胞特异性敲除Kif13b 小鼠 ， 发现 与对照小鼠相比， 脂肪细胞特异性Kif13b敲除 可减轻高脂饮食诱导的体重增加和脂肪组织扩张，减少巨噬细胞聚集及系统性炎症，改善血脂、葡萄糖稳态和胰岛素抵抗，并缓解肝脏脂质沉积与损伤。同时，Kif13b缺失增加白色和棕色脂肪组织UCP1表达及脂肪细胞线粒体氧化代谢，提示其参与脂肪组织 产热 重塑。
更具转化意义的是， 对于已发生饮食诱导型肥胖的小鼠，利用 9 型 腺相关 病毒（AAV9）实现脂肪细胞靶向KIF13B 敲低， 能够改善脂肪组织炎症、脂质与糖稳态以及肝脏损伤； 在 ob / ob 小鼠中 靶向敲低脂肪 细胞Kif13b 也 观察到 降低炎症、改善胰岛素耐量并减少肝脏甘油三酯 的功效。
机制研究表明，KIF13B与LRP1、PPARγ存在复合物关联， KIF13B 依赖LRP1增强PPARγ核内丰度、转录活性及 下游成脂基因表达 ；抑制PPARγ 或敲低 LRP1均可削弱KIF13B诱导的脂质积累。 人脂肪组织单细胞 转录组 分析进一步佐证了这条促成脂的 KIF13B/LRP1/ PPARγ 信号轴 。综上，该研究 揭示了KIF13B LRP1 PPARγ 这一 全 新 调控轴， 该轴将 胞内物质转运与脂肪细胞病理性重塑相关联 ，提示 脂肪细胞KIF13B有望成为肥胖相关代谢疾病的潜在治疗靶点 。 未来 通过 开发脂肪组织定向的寡核苷酸、纳米递送系统或小分子抑制剂，或可为肥胖、胰岛素抵抗及脂肪肝提供新的干预策略。
北京大学心血管研究所，血管稳态与重构全国重点实验室冼勋德研究员为本文通讯作者 。博士后苗国琳、博士生厉朝玲、章连心、徐一童、北京大学第一医院王紫薇为本文共同第一作者。 本研究得到血管稳态与重构全国重点实验室 董尔丹院士、 王宇辉副研究员和黄薇副教授的帮助 ，感谢北京大学医学部张卫光 教授 和北京大学第三医院魏蕊 研究员 的支持。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.71003
制版人：十一
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