FDA黑框警告，咔咔的框上一个黑框子，仿佛就给这款药盖章确认有问题了～
看上去蛮严重，那实际上FDA黑框子对药物销售有啥影响呢？答案比想象中复杂得多～
01
FDA黑框到底有多黑？
Boxed Warning，也就是俗称的黑框警告是FDA药品标签里级别最高的安全警示之一。
主要用于提醒医生和患者药物可能存在严重甚至危及生命的风险；要特别谨慎或必须通过特定监测和风险管理措施，才能把风险控制在可接受范围内。
这个框子的严厉程度，仅次于FDA强制药品召回，非常靠近红线。
靠近红线不等于踩上红线，因此黑框警告不等于撤市。FDA想表达的是药品风险发生了值得关注的变化，医生做处方决定的时候要三思而后行～
FDA给黑框的情况并不少见。
一项研究系统整理了FDA的药品标签，识别出626种带黑框警告的药物，涉及250个药物类别，一共对应1016条严重不良反应类别记录。
另外一项对2015-2024年黑框变化的研究发现，67%的变化属于既有黑框调整，29%属于新增黑框，期间还有9个黑框被撤掉。
抗体药的数据更直观。
有人研究了截止2020年83个仍在市场上的单抗，其中33个曾有黑框警告，13个出现过上市后黑框。
02
黑框对销量的影响
一但黑框被安排上，对药物销售可能的影响无非两个方面，一方面降价另一方面渗透率降低。
真实世界里黑框最先影响的不是价格而是渗透率！
医生看到新的死亡风险，开药时会犹豫，患者也可能直接拒绝；如果需要医院增加额外监测、心电图或其他检查，那更没有人愿意搞了。
经典的案例是治疗2型糖尿病的罗格列酮（rosiglitazone）Avandia，在1999年获批时并没有心血管黑框警告。
2007年FDA先因为上市后研究数据，给它加上心肌缺血/心肌梗死风险黑框；2010—2011年又升一级，FDA结合临床试验、Meta分析及Medicare等真实世界数据，认为潜在心梗风险仍需进一步控制，于是要求实施REMS。
Avandia被限制处方和配送，如果开处方医生和患者都要登记，药品只能通过认证渠道获得。不过后续证据发生了变化，2014年从黑框中移除心肌缺血，但保留充血性心衰黑框。
由于FDA采取的一系列行动。罗格列酮在美国东北部的使用量下降65.84%，中西部下降55.09%。与此同时，同类药pioglitazone在两个地区的使用分别上升7.30%和9.28%。
临床需求从一个分子转向了另一个分子。
所以黑框对商业化杀伤力最大的场景是高度可替代的市场；同机制产品一大把，只要疗效差不多，安全标签更好的药肯定卖的好，医生没理由承担额外风险。
黑框还有一笔常被漏掉的账，使用摩擦！
同样疗效、同样药价的两个产品，一个需要每个月抽血、跑医院、登记REMS、医生额外签字，另一个拿了药就能走，真实世界里的竞争力当然不一样。
肺动脉高压药Ambrisentan和Bosentan提供了对比案例
两款药最初都带有肝毒性相关黑框，而且FDA要求患者定期进行肝功能检测。2011年，随着更多安全性数据积累，FDA取消了Ambrisentan的肝毒性黑框及相应肝功能监测要求，而Bosentan继续保留。
研究发现取消黑框和监测要求后，Ambrisentan的使用立即增加了每百万人1.50名患者；而Bosentan没有出现显著的同步变化。
其实药品真正的治疗成本是：总治疗成本 = 药费 + 监测风险管理 + 不良事件管理 + 医疗资源占用
对医生说还有时间，对于患者来说还有请假、交通、抽血和多跑几趟医院的麻烦。
所以安全性更好的产品，即便疗效比竞争大差不差，商业价值有时却能拉开很大距离。它卖的除了疗效，还有“省事”。
03
黑框不是商业死刑
有时候医生对黑框几乎没反应。
2020年FDA对整个benzodiazepine类药物强化黑框，重点提示滥用、成瘾、身体依赖和停药反应风险。
一项覆盖639515名患者的真实世界研究比较警告前后的药物发放趋势，结果没有发现显著变化，统计学P值为0.38。
支付端也没有想象中那么激进。
一项研究整理101次新黑框或重大黑框更新，涉及68种药物制剂。黑框前，Medicare Part D中平均65.4%的药物目录给予无限制覆盖；一年后降到62.6%，两年后61.9%，只下降了3个百分点。
为什么会这样？原因并不玄学。
医生已经用了十几年，对风险心里有数；有的患者换药成本很高；有的疾病根本没有太多替代治疗；还有一些风险通过筛选患者、定期监测就能控制。
Montelukast是个挺有意思的中间状态。
2020年FDA因潜在神经精神不良事件给montelukast加上黑框。2026年的一项研究发现，新启动montelukast治疗的月度发生率，在黑框后每1000名患者下降1.7。
总体使用趋势也持续下行。
但既往正在使用montelukast的人群下降幅度相对有限。很现实的原因是不少患者本来就是其他治疗效果不佳后才用到montelukast，手上没有太多牌可换。
还可以反过来看取消一个黑框，能值多少钱？
辉瑞的戒烟药Chantix曾因为严重神经精神不良事件风险带有黑框。后来大型随机试验提供了新的安全性证据，FDA在2016年移除了相关黑框。
黑框取消后，Chantix的美国销售从2016年的5.97亿美元增长到2017年的7.42亿美元，同比增加24%，随后2018年达到8.38亿美元、2019年达到8.99亿美元。
辉瑞明确将2017年的增长部分归因于围绕新标签的推广，包括向医生传递黑框撤除和EAGLES安全性数据。
结语：写到这里，很遗憾，没有一个“FDA黑框统一打七折”的行业公式。
现有研究明确指出同样的Boxed Warning，商业结果可以从几乎没变化到使用量砍半！
对Biotech来说，真正的问题发生在FDA画黑框之前。其实很多项目的早期数据就提示了黑框风险！
所以看项目的时候安全性不要变成机械动作。如果一个资产未来最大的商业风险是三年后的黑框，那么对未来财务模型影响需要认真评估。
真正的能力是在FDA黑框画出来前，就识别并评估影响！
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