*仅供医学专业人士阅读参考
如果你对肺癌有了解的话，应该听说过EGFRT790M突变。
它是第一/二代EGFR靶向药治疗后最常出现的继发性耐药突变之一。
然而，你可能不会想到，它竟然也是迄今发现的最强肺癌遗传风险因素之一。
今天，由美国丹娜-法伯癌症研究所Jaclyn LoPiccolo、Alexander Gusev和Pasi A. Jänne领衔的研究团队，在《科学》杂志上以封面的形式发表一篇研究论文。
这个研究发现，罕见的生殖系EGFRT790M变异与肺癌显著相关，关联在从未吸烟者中尤其强；遗传及地理证据还提示，这个变异曾在美国南阿巴拉契亚地区经历较近的“奠基者效应”。这些结果为识别部分遗传性肺癌高危人群提供了依据，但尚未确定携带者的终生患癌概率或适宜的筛查方案。
虽然肺癌家族聚集性早已被人们所认识，但目前仅鉴定出少数高风险的种系变异。早在2005年，科学家先发现体细胞EGFR T790M突变能让肺癌对靶向药耐药，同年又发现，少数人天生就携带它，并可能因此更容易患肺癌。由于生殖系EGFRT790M变异的罕见性，它在人群中的频率及相关的肺癌风险尚不明确。
既往的家系研究发现，有些T790M携带者始终未患肺癌，而患癌者的肿瘤中往往还出现另一种后天获得的EGFR激活变异。因此，要评估T790M本身的风险，研究者需要从少数家系走向大规模人群。
在超过1016万名同意参与研究、完成基因检测的23andMe用户中，丹娜-法伯团队识别出641名生殖系EGFR T790M变异携带者，约每15850人有1人。主要关联分析则限定于3372531名有肺癌及吸烟信息的欧洲遗传祖源参与者，其中9799人报告患过肺癌。在调整年龄、性别、吸烟等因素后，携带T790M与肺癌的比值比（OR）为25.18，表明其患肺癌的相对风险是非携带者的25倍以上。
如果按吸烟史分层，从未吸烟者的比值比为61.70，曾吸烟者为10.59。当然了，这种相对效应的差别不表示吸烟会保护携带者，毕竟吸烟本身会抬高肺癌的基线风险，且罕见变异的亚组估计仍有较大不确定性。为检验地域背景等因素的干扰，团队更换统计条件，并分析丹娜-法伯收集的41个家系、1145名成员；家系内的遗传与患病关系同样支持这一关联。
由于许多携带者继承的是同一段包含T790M的DNA，研究者想知道肺癌风险是否其实来自这段DNA上的其他变异。不过，全基因组测序和联合分析未发现同片段的其他变异能独立解释这一关联。随后，研究者检查17种其他癌症和多项非癌性肺病，未发现达到统计学标准的关联。这些结果提示，T790M的关联主要集中于肺癌。
丹娜-法伯团队还追查了这一变异的来历。他们注意到，在携带者中，含T790M的染色体片段主要显示欧洲祖源；祖辈出生地与共享DNA片段的分析，指向美国南阿巴拉契亚。研究样本中，自述白人且出生于阿拉巴马、密西西比和田纳西三州者，携带频率约为每2078人1人。
他们利用共享DNA片段估算共同祖先的年代，南部殖民时期后裔携带者的平均时间落在1799年前后。基于此，他们认为T790M可能先以低频存在于欧洲，随移民进入北美，在相对隔离的南阿巴拉契亚人群中经“奠基者效应”和遗传漂变而增多，此后传播至更多群体。同期《科学》评论指出，这展示了人口迁徙如何塑造今天的疾病风险。
总的来说，这些研究通过分析超过330万名受试者的基因数据，揭示了EGFRT790M生殖系突变与肺癌风险之间的紧密联系；发现这个变异携带者患肺癌的风险极高，且这种风险在非吸烟者群体中表现得尤为突出，远超吸烟本身带来的影响。
在临床层面，目前全球肺癌筛查政策完全由吸烟史驱动。这个研究有力地证明，未来低剂量CT肺癌筛查应引入遗传风险评估。对于具有肺癌家族史、多发肺结节或具有美国东南部祖源的高危人群，开展生殖系EGFR T790M基因检测并提供个性化早期筛查，有望在肺癌可治愈的最佳窗口期实现早期干预。
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参考文献：
[1].LoPiccolo J, Micheletti S, Shi J, et al. Germline EGFR T790M mutation and lung cancer risk. Science. 2026;393(6817):eaec0473. doi:10.1126/science.aec0473
本文作者丨BioTalker
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