胰腺癌有“癌王”之称，恶性程度高、预后极差，传统化疗手段疗效有限，临床治疗长期面临巨大困境。KRAS 作为胰腺癌核心的驱动基因，其中 KRAS G12D 突变占比很高，曾被视作难以攻克的 “不可成药靶点”。
近期，上海交通大学医学院附属仁济医院王理伟教授、崔玖洁教授团队开展的 HRS-4642 联合化疗一线治疗 KRAS G12D 突变晚期胰腺癌研究，成果正式发表于国际顶级医学期刊《Nature Medicine》。该研究证实，HRS-4642联合白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨，在KRAS G12D突变的晚期胰腺导管腺癌患者中展现出令人欣喜的抗肿瘤活性及可控的安全性。
这项重磅结果标志着KRAS G12D靶向治疗已由早期概念验证阶段推进至一线治疗的确证性临床开发阶段，为这一高度难治、KRAS依赖显著的瘤种提供了新的研发方向与临床探索空间。
为深入了解这一重磅研究，梅斯医学特邀主要研究者崔玖洁教授，围绕当前胰腺癌精准治疗发展现状、HRS-4642联合化疗方案的临床价值与未来探索方向展开深度访谈，以期为临床诊疗实践提供前沿参考。现将访谈实录整理成文，以飨读者。
梅斯医学：崔教授您好。请您谈谈，当前胰腺癌靶向治疗整体处于怎样的发展阶段？和既往相比，近些年最核心的变化体现在哪里？
崔玖洁教授：针对胰腺癌的靶向治疗，近年来取得了非常大的突破。在 RAS 抑制剂取得突破性成果之前，胰腺癌虽已提出精准治疗理念，但临床落地应用十分有限，仅适用于 KRAS 野生型、胚系 BRCA1/2 突变、MSI-H 以及 KRAS G12C 等少见突变亚组患者。随着 RAS 抑制剂研发取得突破，目前约 90% 携带 RAS 突变的胰腺癌患者有望接受精准靶向治疗；针对 KRAS G12D、G12V 等细分突变位点的特异性药物也在持续开发。与此同时，围绕上述靶点，多项 TCR-T 相关临床研究正在推进中。
在基因变异方面，除 RAS 家族靶点（如各类 KRAS 突变）外，MTAP 缺失、TP53 Y20C 等靶点亦有多项临床研究正在推进。而在细胞膜蛋白靶点方向，相关靶向药物同样处于研发阶段，包括 CLDN18.2 单抗与双特异性抗体、B7H3 ADC 等。后续研究还计划对 ADC 的 payload（载荷）进行改造，尝试搭载化疗药物或 RAS 抑制剂，开展 B7H3 联合 RAS 的 ADC 相关临床试验。所以说，胰腺癌已经正式迈入精准治疗时代。
值得一提的是，在真实世界用药层面，RMC-6236（Daraxonrasib）虽已在美国获批上市，但在国内的可及性仍然有限，多数患者目前仍需通过参与临床试验来获得用药机会。相信过不了几年，国内外的这些靶向药物都会在临床上得到实际应用。
梅斯医学：KRAS是胰腺癌最常见的驱动突变，长期以来被认为是“不可成药靶点”。您和团队开展了HRS-4642联合AG方案治疗为晚期胰腺癌精准治疗开辟全新路径，结果发表在顶刊《自然·医学》（Nature Medicine）上，您和团队开展该研究主要基于临床中哪些未被满足的治疗需求？
崔玖洁教授：起初，大家都认为RAS靶点是不可成药的。哪怕在最近几年前的一些研究当中，虽然已经有了成药的RAS抑制剂，但实际上，特别是除了G12C之外，其他一些靶点的抑制剂，包括泛RAS抑制剂、G12D抑制剂，前期都还仅限于基础研究。直到一些KRAS抑制剂进入临床，才真正惠及了一部分患者。这个“不可成药”的靶点被突破之后，也使得90%的胰腺癌有了精准的靶向治疗。
RAS 抑制剂之所以在胰腺癌领域备受瞩目，核心原因在于 KRAS 是胰腺癌最关键的驱动基因。结直肠癌同样存在大量 RAS 突变患者，但 RAS 抑制剂在肠癌中的治疗获益并不突出；肺癌领域对 RAS 相关机制的研究虽已较为成熟，RAS 抑制剂的疗效依旧未能超越 EGFR 等 TKI 类靶向药物。胰腺癌长期缺乏有效的靶向治疗手段，如今这款能够覆盖大部分患者的重磅靶向药物问世，无疑是令人振奋的突破。
RAS 抑制剂备受关注的另一原因在于：动物模型已证实，KRAS 是胰腺癌最核心的驱动基因，肿瘤发生高度依赖 RAS 通路激活。尽管肿瘤还可能伴随其他基因变异，进一步助推肿瘤发生与进展，但 RAS 始终是核心驱动因素。在胰腺癌各类 RAS 突变亚型中，G12D 突变占比最高且预后最差，这也是本研究立项的初衷。
RAS抑制剂单药治疗时疗效有限，没有达到让我们特别惊艳的效果。但HRS-4642 在一线治疗中联合化疗时，取得了目前我认为令世界都比较振奋的效果：PFS超过1年，预期OS有望超过 20个月。目前入组的病例数较少，期待后续III期确证性临床研究进一步验证其治疗效果，或将改变约40%胰腺癌患者后续的治疗策略和预后。期待这个药物能早点上市，惠及更多胰腺癌病人。
梅斯医学：这项研究核心疗效数据有哪些？对比传统化疗，HRS-4642联合AG方案在客观缓解率、疾病控制、生存获益方面带来了怎样的提升？
崔玖洁教授：HRS-4642联合AG方案在一线的探索，其实当时只入组了几十例病例。虽然初步展现了良好效果，仍需进一步关注III期研究的明确结果。
鉴于该联合方案在II期研究中的疗效，如PFS达14个月左右，对比既往AG方案约5个月的PFS，有2倍以上的延长。我们预测，III期研究中PFS有望达到10个月或11个月，较历史数据延长约2倍。同时，HRS-4642用药时间跟AG可以很好地契合，既没有影响患者治疗的便利性，也没有明显增加毒性。
我们也正在推进相关机制的研究，旨在探索 HRS-4642 联合化疗提升疗效的内在原理。该联合方案可延长缓解持续时间，客观缓解率已超 60%；但当前研究入组样本量有限，相关结果仍属于经验性数据。客观缓解率的改善源于两药联用产生“1+1＞2”的协同效应，涉及肿瘤微环境、肿瘤细胞表型、免疫重建、抗原呈递等多个环节，同时也与继发性耐药突变的发生调控相关，多重因素共同促成联合治疗的获益。
对于HRS-4642的III期临床研究，目前入组速度非常快，一个月基本上能入组50～60例患者，计划入组488例，目前已完成300多例，全部入组可在今年年底前完成。由于该方案的PFS及OS较长，因此可能将随访时间设定为1年左右，以获取mPFS数据，随后可能向国家药监局申请附条件上市。在设计研究终点时，即将独立影像学评估的PFS定为主要终点之一，其实也是希望该药物能够快速上市，进而在临床正常使用。
梅斯医学：目前HRS-4642联合AG方案的III期注册研究已经启动，旨在评估该方案的远期临床疗效与应用价值。展望未来，在推动这一中国原创创新药走向国际并确立为临床标准治疗的道路上，您和团队还有哪些长远规划？
崔玖洁教授：我们将研究重心聚焦于耐药后的逆转策略，以及如何通过后续治疗维持药物的抗肿瘤活性。参考肺癌领域的治疗经验：EGFR-TKI 发生耐药后，临床常采用 TKI 持续给药，联合化疗等其他治疗手段。胰腺癌临床研究中也观察到类似现象：部分入组泛 RAS 临床试验的患者，退出研究后肿瘤快速进展。针对这类人群，可考虑继续保留原有靶向药物，联合其他靶向制剂或化疗，以此提升抗肿瘤效果，延长疾病控制时间。
此外，RAS抑制剂上市后，相信胰腺癌的治疗会逐渐标准化，我们也能够开展更多研究者发起的探索性研究，实现更多设想。我们希望以RAS抑制剂联合其他靶向药物或KRAS抑制剂为基础，进一步探索与免疫治疗等的联合策略。目前，已开展了许多探索性研究，相信能够取得可观效果。
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