笔者导读
试想一下：将小鼠自己的大脑皮层「清空」，再把人类干细胞培育出的皮层类器官移植进去，让人类神经元占据近 92% 的皮层空间。这不是科幻小说，而是斯坦福大学Sergiu P. Pașca团队在Nature上发表的最新成果。他们给这个操作起了一个响亮的名字 ——「异种皮层化」。
之前的类器官移植像是在拥挤的房间里携带而坐，人类细胞被快速成熟的小鼠神经元压制，难以自由发展。而异种皮层化的思路是：与其在小鼠的皮层里「挤位」，不如先把皮层「腐空」，给人类细胞留出一整间空房，让它们自行组织、连线、甚至伸出突触到小鼠的脊髓。这只「长着人脑的小鼠」不仅能活下去、自由走动，还能产生与面部运动相关联的神经活动，更能在遭受缺氧损伤后出现步态异常—— 这为研究人类大脑发育和神经系统疾病提供了一个前所未有的活体平台。
人类大脑是自然界最复杂的器官，也是实验室里最难以触及的对象。传统的细胞培养和类器官模型虽能部分重现人类皮层发育，但无论是培养盘里的类器官还是移植到完整小鼠皮层中的类器存在共同的天然瓶颈：空间狭小，且必须与已有的小鼠神经元竞争连接。小鼠神经元发育远快于人类，这种“成熟速度不匹配”使得人类细胞难以在宿主环境中自由增殖和建立连接。这一局限在建模需要大范围、分布式电路参与的神经发育疾病时尤为突出。
斯坦福大学Sergiu P. Pașca课题组长期致力于人脑组装与疾病机制研究，涵盖从体外自组织向活体高度整合。2015 年，其团队在Nature Methods发表的研究建立了人类皮层球体 3D 培养体系，奠定人脑自组织建模的技术基底[1]；2017 年，在Nature首创前脑「组装体」范式，在体外重现了 GABA 能中间神经元的定向迁移及 Timothy 综合征缺陷[2]；2020 年，在Nature Medicine发表研究，通过结合 22q11.2 缺失综合征 iPSC 模型，揭示了钙信号与兴奋性异常机制[3]；2022 年，团队实现人皮层类器官移植入新生大鼠体内，发现其可接收丘脑输入并促进突触成熟，相关结果刊登在Nature上[4]。
2026 年 9 月 16 日，团队再创高峰，在Nature发表研究[5]，创新性构建一种几乎完全缺失了大脑皮层的「无大脑皮层」小鼠模型，成功实现人源移植物占比超 90% 的异体皮层化（XCX），诱导出了类人特异性 von Economo 神经元并打通了行为读出。突破了以往体外模型发育不全与空间受限的瓶颈，形成了从类器官到环路、行为的完整研究闭环。
图片 1 文献来源（Nature）
人干细胞来源的皮层类器官（hCO）可在体外再现皮层神经发生与胶质发生，但移植至新生大鼠皮层后，受颅内空间和宿主皮层连接竞争限制，难以进行大规模分布式环路疾病建模及在体治疗评估。为此，该研究构建免疫缺陷皮层耗竭（apallial）小鼠，于发育早期建立皮层耗竭模型，为移植人皮层类器官创造空间，构建异种皮层化小鼠。移植物大量生长、整合并具自发电活动，部分改善皮层耗竭所致行为缺陷；此外，缺氧损伤后出现人源移植物细胞反应和步态异常表明其可用于模拟人皮层发育相关疾病并评估治疗。
图 2 Apallial 小鼠模型的表征
Esco2 作为染色体黏连因子，缺失会致分裂细胞凋亡。因此研究以 Emx1-cre 条件敲除 Esco2，耗竭小鼠背侧/内侧皮层原基，构建 apallial 模型。皮层严重缺失，全脑组织减少约 50%，背侧皮层原基谷氨酸能神经元减少约 7 倍，仅保留非皮层原基来源。
图 3 hCO 移植至 apallial 小鼠
Apallial 小鼠皮层耗竭后移植 4 个 hCO，移植物成功生长并占据 91.9% 的皮层体积，含多种人皮层细胞，成熟度约晚第二孕期，呈局部自组织但无经典分层。在此基础上，移植物富集 L5-ET 和 VEN 样细胞，并可投射至宿主颈髓，表明异种皮层化支持大规模人源皮层移植物生长、整合与成熟，可为人皮层发育和疾病提供新平台。
图 4 异种皮层化（XCX）小鼠在体自发网络活动
在成功整合移植物的基础上，为验证其能否形成功能网络，研究采用宽场钙成像记录 XCX 移植物，发现自发同步钙爆发，具局部起源并以约 100 ms 传播至全移植物，且与口面部运动相关。进一步以 32 通道 LFP 记录证实，该活动为沿探针全长同步的群体电生理爆发，而非局灶放电。
图 5 apallial 与 XCX 小鼠的行为学表征
在证实 XCX 移植物具备自发网络活动后，研究进一步表征了其行为学后果。apallial 小鼠体重降低，而 XCX 居中。MoSeq 显示 XCX 的行为库介于对照与 apallial 之间且更近 apallial，提示移植可部分重塑皮层耗竭所致的行为状态偏移，但未使其正常化；且行为改变表现为高阶组织改变和任务特异性缺陷，而非全面恢复。
图 6 XCX 小鼠发育中人皮层组织缺氧损伤
最后，为评估 XCX 小鼠的疾病建模潜力，研究以 5% O₂5 h 诱导发育中人皮层缺氧损伤。缺氧后，XCX 小鼠人移植物内出现 HIF1α 免疫反应性，SWI 显示血管低信号增强，移植物内小胶质和星形胶质密度及复杂度增加，而邻近宿主皮层及对照小鼠无相应改变。行为学上，缺氧 XCX 小鼠 CatWalk 三至四爪支撑增加，伴后爪接触时间延长、接触面积增大和最大印迹强度增高，而奔跑速度与步频不变。由此说明，异种皮层化平台可用于模拟发育中人皮层缺氧损伤，具有疾病建模与治疗评估潜力。
结语
该研究建立了一种全新的异种皮层化平台：通过遗传消融小鼠大部分皮层，突破既往移植至完整皮层的空间与竞争限制；移植人皮层类器官后，移植物广泛整合并占据大部分皮层体积，生成体外几乎无法获得的 L5-ET/VEN 样细胞，投射至脊髓，并具自发网络活动，支持在体记录与行为读出。此外，缺氧条件下出现步态缺陷，表明可用于神经发育疾病建模与治疗评估。
参考文献：
1. Paşca, Anca M, et al. "Functional Cortical Neurons and Astrocytes from Human Pluripotent Stem Cells in 3D Culture." Nature Methods 12 (2015): 671-678.
2. Birey, Fikri, et al. "Assembly of Functionally Integrated Human Forebrain Spheroids." Nature 545 (2017): 54-59.
3. Khan, Themasap A., et al. "Neuronal Defects in a Human Cellular Model of 22q11.2 Deletion Syndrome." Nature Medicine 26 (2020): 1888-1898.
4. Revah, Omer, et al. "Maturation and Circuit Integration of Transplanted Human Cortical Organoids." Nature 610 (2022): 319-326.
5. Kaganovsky, Konstantin, et al. "Developmental Xenocortication Using Human-Derived Organoids in Mice." Nature (2026): 1-12.
https://doi.org/10.1038/s41586-026-11032-2
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