酯类化合物是有机化学中最基本、最广泛存在的官能团之一，广泛存在于天然产物、药物及生物活性分子中，例如抗癌药紫杉醇（Paclitaxel）、抗病毒药奥司他韦（Oseltamivir）、中枢神经兴奋剂哌甲酯（Methylphenidate）以及降脂药非诺贝特（Fenofibrate）等。
传统酯化方法主要依赖以下几种策略：
1. 预活化策略：将羧酸转化为酰氯、酸酐等亲电衍生物，再与醇发生亲核取代。该方法虽然可靠，但会产生化学计量的副产物废物。
2. 醛的氧化酯化：避免使用预活化的羧酸衍生物，但醛类通常不如羧酸稳定，且价格更高。
3. Brønsted酸或Lewis酸催化直接缩合：最简单、原子经济性最高的路线，但强酸或高温条件对酸敏感或热不稳定底物不兼容。
4. Steglich 酯化、Mitsunobu 反应、Yamaguchi 酯化等：选择性和温和性较好，但仍需化学计量的活化试剂，产生等摩尔副产物。
尽管已有多种方法，但开发操作简单、无金属、可放大、避免化学计量活化试剂的酯化方法仍具有重要价值。
近日，新乡学院药学院陈荣祥团队及其合作者报道了一种以过硫酸铵为促进剂的氧化酯化策略，实现羧酸与醇的直接偶联。
反应条件优化
作者以4-叔丁基苯甲酸（1a）与异丙醇（2a）为模型底物进行条件筛选，关键结果如下：
研究发现，添加剂(NH4)2S2O8显著优于K2S2O8，说明阳离子效应重要。NH+ 4，电荷密度较低，与S2O-2 8形成更松散的离子对，使过硫酸根更自由地与羧酸作用。此外，NH+ 4可能作为弱Bronsted酸或氢键供体协助活；过硫酸盐用量至关重要，减少至0.2、1.0、3.0 equiv 时产率显著下降；温度偏离80 °C (60或100 °C)均导致产率下降；稀释反应液(增加异丙醇用量)会降低产率，说明醇的用量需仔细控制。
最优条件：在空气氛围下，(NH4)2S2O8（4 equiv）、底物以及异丙醇（1 mL）在80 ℃反应24 h。
底物适用范围
团队在优化条件下对多种羧酸以及醇的底物适用范围进行研究时发现，
醇的适用范围：以1a为羧酸模型，考察多种醇发现：无论是直链和支链脂肪醇、环状二级醇以及苄醇，均展示了良好至优异的产率。然而，叔丁醇是个例外，收率偏低，但这恰好证明了该条件具备良好的官能团兼容性。
羧酸的适用范围：以异丙醇为模型醇，考察多种羧酸发现：芳香甲酸、芳香乙酸、苯基丙酸、肉桂酸、其他非手性羧酸以及手性羧酸均耐受良好，产率中等至优异。
克级放大：5 mmol 1a与20 mL异丙醇反应，得到0.77 g 3a，产率 70%，展示良好的可放大性。
控制实验：NH4I或NH4SCN替代(NH4)2S2O8时，无酯化发生，原料可回收，说明S2O-2 8阴离子是关键；加入自由基抑制剂TEMPO或BHT：反应不受抑制，3a仍可高产率获得，从而排除自由基路径。
推测反应机理：
反应经离子型路径进行：首先，过硫酸盐活化羧酸，形成混合酰基硫酸酐中间体（ArC(O)-O-SO- 3），然后醇对该中间体进行亲核取代，生成对应酯。
实验操作（以3和4的合成为例）：
To a solution of carboxylic acids 1 (0.2 mmol) in alcohol 2(1 mL) was added (NH4)2S2O8 (0.8 mmol, 4 equiv). The reaction mixture was stirred at 80 °Cfor 24 h. After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction solution was then quenched with saturated brine and extracted with EtOAc (5 mL × 3). The combined organic layer was combined and dried with anhydrous Na2SO4. Removal of the organic solvent followed by flash column chromatographic purification afforded the desired products 3–4 using petroleum and EtOAc.
作者开发了一种以过硫酸铵为唯一促进剂的羧酸与醇直接酯化方法，反应中无金属、无强酸、无化学计量偶联试剂，而且底物范围广泛，无论是芳香族、杂芳香族、脂肪族、不饱和羧酸，还是各种伯醇、仲醇等均可反应，得到良好至优异的产率，并且克级放大规模也得到了验证。在做酯化反应时，除了尝试经典酯化方法之外，本研究作为一种实用、可持续的替代方案值得推荐，最主要的是，过硫酸铵，它非常便宜！
参考资料：
(NH4)2S2O8-promoted esterification of carboxylic acids and alcohols. Rongxiang Chen, Bingyang Wu, Yitong He, Qiqi Duan, Kai-Kai Wang, Aili Sun. Tetrahedron 199 (2026) 135398.DOI:10.1016/j.tet.2026.135398
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