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在慢性感染和肿瘤环境中，CD8⁺ T细胞长期受到抗原刺激，逐渐进入一种功能衰退状态，即T细胞耗竭。这一过程虽然能够避免过度免疫反应导致组织损伤，但也限制了T细胞持续清除病毒和攻击肿瘤细胞的能力。
今日，美国圣犹达儿童研究医院迟洪波团队发表于Nature杂志的最新论文发现，染色质阅读蛋白ZMYND8是限制CD8⁺ T细胞恢复效应功能的重要调控因子。
研究表明，长期抗原刺激会诱导染色质阅读器ZMYND8表达升高，而ZMYND8通过抑制IL-2受体-STAT5信号，推动T细胞向终末耗竭状态发展。敲除ZMYND8则能够促进效应样T细胞形成，增强抗病毒和抗肿瘤免疫，并提高IL-2治疗和免疫检查点阻断治疗效果。
为寻找调控CD8⁺ T细胞耗竭状态转换的关键因素，研究团队首先对慢性病毒感染环境中的耗竭T细胞进行系统分析，发现其并非处于单一功能状态，而是存在多个连续分化阶段，包括具有持续增殖潜力的祖细胞样耗竭T细胞、具有一定杀伤能力的效应样耗竭T细胞，以及功能最弱的终末耗竭T细胞。
进一步研究发现，表观遗传调控因子ZMYND8是影响这一命运转换的重要调节因子。在慢性抗原刺激环境下，ZMYND8表达逐渐升高，促进CD8⁺ T细胞向终末耗竭状态发展，同时限制具有杀伤能力的效应样T细胞积累；而当ZMYND8缺失后，T细胞分化轨迹发生改变，更多细胞进入效应样耗竭状态。
在探索ZMYND8调控T细胞耗竭的分子机制时，研究团队发现，ZMYND8实际上是CD8⁺ T细胞IL-2信号通路上的一个表观遗传刹车。
正常情况下，IL-2与IL-2受体结合后激活STAT5信号，帮助T细胞维持效应功能；但在慢性刺激环境中，ZMYND8会定位于IL-2受体相关基因的调控区域，抑制组蛋白乙酰转移酶p300的活性，阻碍其通过乙酰化修饰促进染色质开放和基因转录，从而限制IL-2受体表达，削弱IL-2–STAT5信号传递，使T细胞逐渐进入终末耗竭状态。
相反，当ZMYND8被敲除后，CD8⁺ T细胞中p300介导的转录激活作用得到释放，IL-2受体CD25和CD122表达升高，STAT5信号重新增强，效应功能的限制被解除，IFNγ、TNF和GZMB等效应功能相关分子产生增加，并表现出更强的细胞杀伤能力。
功能验证表明，特异性敲除ZMYND8能够增强CD8⁺ T细胞介导的免疫效应。在慢性病毒感染和B16黑色素瘤模型中，ZMYND8敲除均增强了T细胞介导的疾病控制能力，分别表现为降低病毒负荷、抑制肿瘤生长并延长小鼠生存；与IL-2治疗联合时，抗感染和抗肿瘤效果进一步增强。
在免疫检查点阻断治疗背景下，ZMYND8敲除能够改善肿瘤浸润T细胞功能状态，并增强PD-L1抑制剂的治疗效果。患者数据集分析同样提示，ZMYND8活性与免疫检查点阻断治疗响应呈负相关，支持其作为免疫治疗潜在靶点的可能性。
总体来说，该研究系统揭示了ZMYND8作为表观遗传“变阻器”，限制IL-2–STAT5信号，从而驱动CD8⁺ T细胞终末耗竭。通过解除ZMYND8介导的限制，有望进一步释放耗竭T细胞的免疫潜能，为联合细胞因子治疗和免疫检查点阻断治疗提供新的思路。
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参考文献：
[1]Wang, Y., Shi, H., Chapman, N.M. et al. Targeting ZMYND8 unleashes IL-2 signalling to override T cell exhaustion. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-11059-5
本文作者丨张艾迪
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