麦克马斯特大学的一个研究团队开发了一种利用噬菌体治疗炎症性肠病（IBD）的靶向方法。噬菌体是一种专门感染特定细菌的病毒，能够在不破坏更广泛肠道生态系统的情况下削弱有害微生物的致病能力。
这项研究发表在《科学转化医学》杂志上，还被选为该期刊的封面文章。研究汇集了工程学院和健康科学学院的研究人员，把微生物组科学和靶向抗菌药物两方面的专长结合在一起，以攻克肠道健康方面的一个复杂难题。
据估计，加拿大有30万人患有IBD，而且发病率还在持续上升，儿童尤其明显。加拿大是世界上儿童IBD发病率最高的国家之一。虽然目前的治疗方法有一定效果，但时间一长可能就不管用了，或者需要不断加大剂量，从而增加严重副作用的风险。
IBD是遗传、免疫反应和肠道微生物组共同作用的结果。研究团队聚焦于一类被称为黏附侵袭性大肠杆菌（AIEC）的细菌，研究发现，这类细菌与部分克罗恩病患者的炎症有关。这些细菌难以识别和选择性靶向，因此是开发更精准的微生物组疗法的一个重要突破口。
“一个挑战在于，AIEC 是根据它们的行为来定义的，而不只是看它们在微生物组分析中呈现的样子，”医学系教授兼法恩科姆家族消化健康研究所所长埃琳娜·韦尔杜说。“要识别它们，我们需要检测它们的行为，比如它们黏附并侵入肠道细胞以及在免疫细胞中持续存在的能力。”
该团队以从克罗恩病患者体内分离出的大肠杆菌菌株为研究对象，利用受控实验模型来确定 AIEC 是如何引发炎症的，并探索在不损害有益细菌的情况下中和其有害行为的方法。
跨学科的努力
该项目体现了麦克马斯特大学独具特色的协作研究环境。韦尔杜实验室专注于肠道微生物组在人类健康与疾病中的作用，而侯赛尼杜斯特实验室则专攻靶向抗菌剂，尤其是噬菌体。通过跨学科密切合作，并利用麦克马斯特大学的无菌培养研究设施——这些设施使科学家能够在高度受控的条件下研究微生物组——团队得以将细菌行为、免疫反应和治疗设计串联起来，而单靠某一个实验室是很难做到的。
“这类工作依赖于将多个专业领域结合起来，”凯尔·杰克逊说，他是瓦尼埃学者，也是曾在两个实验室工作过的研究生。“你需要工程学、微生物学、免疫学和临床经验，才能理解这些系统如何与肠道复杂的微生物生态系统相互作用。”
噬菌体削弱细菌毒力
为了在不造成附带损害的情况下靶向AIEC，团队转向了噬菌体——一类天然存在的病毒，能够以极高的精准度感染细菌。
“噬菌体就像一把钥匙开一把锁的机制——每种噬菌体只靶向特定的细菌。这种精准性让我们能够精准干预，而不用把整个微生物组都消灭掉，”化学工程系和生物医学工程学院的副教授Zeinab Hosseinidoust解释道。
团队筛选并鉴定了能够选择性靶向从炎症性肠病（IBD）患者中分离出的AIEC菌株的噬菌体，并发现这种方法显著减轻了肠道炎症。
噬菌体并未完全消灭细菌。相反，它们改变了细菌的行为——抑制了一种分子“抓钩”，这种“抓钩”能帮助AIEC附着在肠道内壁并引发免疫反应。一旦这种毒力机制被关掉，炎症就消退了。
“细菌仍然存在，但它们失去了引发炎症的特征。打个比方，就像拔掉了它几颗牙。细菌就闹不出多大动静了，”Hosseinidoust说。
减少类固醇用量，效果照样好
研究人员还发现，噬菌体疗法让一种常用的IBD类固醇疗法效果更好了。当与噬菌体联合使用时，用低于标准剂量的药，效果就能赶上单用高剂量。虽然噬菌体此前已被证明能增强抗生素的效果，但这是第一次有研究报告噬菌体和非抗生素药物能“联手”起效。
这些发现为IBD的精准治疗提供了一条思路。噬菌体针对的那种细菌功能，可以通过粪便样本来检测，而且发现部分克罗恩病患者的这项功能水平偏高。这意味着，将来也许能筛选出最适合这种疗法的患者。
“如果我们能识别出哪些患者携带这种有害的细菌功能，未来就能用专门针对它的靶向疗法，把这种细菌功能压下来，”Verdu说。
“这才是个性化医疗该有的样子：把合适的生物工具用到合适的患者身上，”Hosseinidoust说。
该团队的下一步工作包括评估更多来自IBD患者的细菌菌株，以及研发噬菌体组合疗法——这些工作让这种疗法离人体试验更近了一步。
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