富B12饮食+适宜蛋氨酸即可延寿50%？激活线粒体自噬才是背后秘诀？|合成酶|琥珀酸|线粒体|胱氨酸|自噬|蛋氨酸

万物相生相克，放在生物学里也意外地贴切。事物间相互促进，让能量和物质得以循环；它们也会相互制约，维持必要的平衡。

近日，《Nature Communications》发表的一项研究[1]，就揭示了调控线虫寿命的一对“相生相克”：线虫体内的rict-1基因，会限制线虫对B12相关饮食变化的响应。当这种“制约”被解除后，一条由蛋氨酸代谢、琥珀酸和线粒体自噬串联起来的延寿通路随之显现。

蛋氨酸和B12“穿”一条裤子？

抗衰手段千千万，但真正落入到日常生活中，饮食往往是最容易调整的一环。例如，关注度居高不下的肉蛋奶，是B12和蛋氨酸的重要膳食来源，但关于它们与衰老的关系，研究结论并不完全一致：

一些研究发现，适度限制蛋氨酸的摄入，能改善代谢健康、延缓衰老[2]。而另一项关于B12的研究却说：flr-4基因突变线虫对食物中的维生素B12格外敏感，吃下富含B12的食物后，寿命延长了约30%[3]。

那么，B12为什么只在特定条件下带来延寿效应？同一课题组进一步研究了rict-1突变体。他们发现，只有在富含B12的饮食下，rict-1突变体才表现出约50%的寿命延长和更强的高渗胁迫耐受。

图注： B12和rict-1突变是线虫抗压和长寿的关键。A 吃富含B12的细菌（HT115）时，突变体寿命延长约50%，野生型不变；B 吃富含B12的细菌（HT115）时，突变体抗压增强，野生型不变；C 在B12含量低的细菌（OP50）里补B12，突变体抗压能力随B12剂量升高；D 在B12含量低的细菌里补B12后，突变体寿命也随剂量延长。

据此研究人员推测，RICTOR（rict-1编码的蛋白）可能起到一种缓冲的作用，降低线虫对饮食中B12等营养变化的敏感性；当RICTOR缺失后，这种缓冲被解除，B12相关的代谢反应也随之被放大。

而B12和蛋氨酸的联系，也发生在甲硫氨酸循环，也叫蛋氨酸循环（Met-C）中：B12参与蛋氨酸的生成，而这条循环也是细胞重要的甲基供体来源

图注：蛋氨酸循环示意图，B12作为辅因子，帮助同型半胱氨酸转化为蛋氨酸（甲硫氨酸）

怎么肥事？蛋氨酸循环居然是幕后推手？

已知在这个循环中，B12负责给METR-1（蛋氨酸合成酶）搭把手，帮助把同型半胱氨酸变成蛋氨酸。可一旦敲低metr-1rict-1突变体原本在高B12下展现的，更强的抗压能力和更长的寿命优势就全没了（看来B12要起作用，绕不开蛋氨酸循环）。

图注：敲低宿主Met-C关键酶，rict-1的渗透胁迫耐受与寿命优势消失

有意思的是，这条链路并不只发生在线虫体内，线虫吃进去的细菌也参与其中，用蛋氨酸循环被破坏的细菌喂食线虫后，rict-1突变体同样拿不到好处。而且，把蛋氨酸或同型半胱氨酸补回去后，这种优势又回来了，换成SAM却没效果。

这说明，真正关键的是蛋氨酸循环必须能正常运转，才能不断生成蛋氨酸供线虫利用；而SAM在没有完整循环的情况下，是无法转化成蛋氨酸的。

图注：细菌Met-C是rict-1渗透胁迫耐受（OST）所必需。J：敲除细菌Met-C基因（pfsmetEmetFmetHrict-1升高的OST被抑制；K：在Δpfs菌株上补Met或Hcy可恢复OST，补SAM不能

上述这些复杂的代谢路径，最终都会汇入三羧酸循环，生成琥珀酸。敲低负责生成琥珀酸的关键酶后，rict-1突变体带来的抗压和寿命优势明显下降！但反过来补上琥珀酸后，这些好处又回来了。

图注：琥珀酸是rict-1长寿的关键。C ：敲低suca-1sucg-1（编码琥珀酰辅酶A合成酶，负责将琥珀酰辅酶A转化为琥珀酸），rict-1寿命缩短；F ：在OP50（B12含量低的细菌）中补SA（琥珀酸），rict-1寿命被延长。

琥珀酸又做了什么？

研究人员发现，在补充B12或蛋氨酸后，都能让rict-1突变线虫体内的琥珀酸水平明显升高

图注：给rict-1线虫补充B12或Met（蛋氨酸），均可显著升高其琥珀酸水平

由于相关代谢酶主要位于线粒体中，研究人员进一步观察了线粒体形态：在富含B12的饮食下，rict-1突变体的线粒体明显更加碎片化；而在低B12饮食下，则更多保持融合状态。野生型则没有出现这种明显变化。

图注：取食HT115（富含B12的细菌）的rict-1线虫线粒体呈碎片化，取食OP50（B12含量低的细菌)的的rict-1线虫线粒体则呈融合网络

但这种碎片化对线虫来讲却并不是坏事。在敲低线粒体裂变基因后，rict-1突变体的寿命缩短，且不论如何补充B12或蛋氨酸，其渗透胁迫耐受优势也无法恢复。

图注：E：敲低线粒体裂变基因drp-1后，rict-1突变体的寿命缩短到和野生型差不多；F、G：敲低drp-1后，再补B12或蛋氨酸（Met)，rict-1突变线虫的渗透胁迫耐受能力也不会提高，维持在野生型水平

线粒体碎片化并非故事的终点。部分碎片化线粒体还会通过“线粒体自噬”被识别和清除，在富含B12的饮食下，rict-1突变体的线粒体自噬水平明显升高。并且在敲低自噬关键基因后，其高渗耐受和寿命优势均明显下降；即使直接补充琥珀酸也无济于事。

图注：B：rict-1突变体在富含B12饮食（HT115）下，线粒体自噬水平显著升高（GFP：DsRed比例值越低，自噬越强）；C：敲低自噬关键基因pink-1pdr-1后，rict-1突变体寿命显著缩短；D：在敲低pink-1的前提下，再补B12或蛋氨酸，也无法恢复rict-1突变体的渗透胁迫耐受优势

既然线粒体自噬是线虫长寿所必需的，那它是在线虫生命的哪个阶段发挥作用，还是贯穿一生？通过对线虫全年龄段的追踪，科学家们发现，rict-1突变体在富含B12的饮食下，生命早期的线粒体碎片化更明显；但到了成年第5天和第10天（生命后期），反而保留了更多融合、管状的线粒体。相比之下，野生型则随着年龄增长，线粒体碎片化逐渐加剧。