胰腺导管腺癌（PDAC）新辅助化疗应答率低，缺氧微环境与代谢重编程是吉西他滨（GC）耐药的重要背景。2026年9月11日，浙江大学医学院许大千/丁元/哈尔滨医科大学刘通/南京医科大学钱旭/四川省人民医院许川团队在《Nature Cancer》在线发表题为“MMSDH facilitates ACSL4 propionylation to counteract ferroptosis upon hypoxia and impairs PDAC chemotherapy efficacy”的研究。他们联合临床PDAC样本的转录组和代谢组，锁定缬氨酸分解酶MMSDH，并解析缺氧下GCN5-MMSDH-ACSL4轴抑制铁死亡、削弱GC疗效的机制，同时测试阻断肽和膳食缬氨酸限制的增敏效果。
研究团队把GC应答和不应答的PDAC肿瘤组织做了代谢组与转录组比较，发现缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解通路在不应答组明显上调，ALDH6A1编码的MMSDH是其中上调最稳的代谢基因，SP1能结合ALDH6A1启动子并驱动MMSDH转录，高MMSDH表达与GC获益差、无病生存期短相关。细胞实验里，缺氧会削弱GC诱导的细胞毒性，敲低MMSDH则恢复GC和erastin诱导的脂质过氧化与4-HNE积累，铁死亡抑制剂Fer1可逆转这种死亡，而凋亡和坏死抑制剂不能，MMSDH在缺氧下主要挡住的，是GC触发的铁死亡。
缺氧还让ACSL4蛋白半衰期缩短，mRNA水平不变，MMSDH缺失能回补ACSL4蛋白，HIF1α和NRF2抑制剂都不能阻止这一过程。LDHA产生的乳酸促进GCN5对MMSDH K113位乳酰化，K113R突变使MMSDH失去与ACSL4结合的能力，C317A酶活突变同样影响后续修饰；MMSDH与ACSL4靠近后提供propionyl-CoA，KAT8在ACSL4 K606位完成丙酰化，K606R或KAT8-P349A会取消该修饰。丙酰化增强ACSL4与HSC70结合，并经由LAMP2A依赖的分子伴侣介导自噬降解ACSL4，ACSL4水平下降后，多不饱和脂肪酸参与脂质过氧化的底物减少，肿瘤细胞对铁死亡和GC的敏感性随之降低。
在动物实验中，表达MMSDH-K113R、MMSDH-C317A或ACSL4-K606R的PDAC细胞成瘤能力下降，肿瘤内4-HNE升高，GC抑制肿瘤生长的效果增强；K113乳酰化阻断肽与GC联用，能提高脂质ROS和4-HNE，抑制皮下和原位PDX生长，并延长荷瘤小鼠生存。膳食缬氨酸限制（DVR）与GC联合也产生协同抗肿瘤作用，ACSL4敲低后这种协同消失，DVR的作用依赖ACSL4降解通路，同时小鼠体重、肌肉重量和代谢参数未见明显异常。临床IHC显示，PDAC组织中MMSDH K113la和ACSL4 K606pr升高，ACSL4和4-HNE降低，这些修饰与患者生存短和GC反应差相关，非小细胞肺癌A549和卵巢癌SK-OV-3中也观察到MMSDH-ACSL4轴的类似调控。
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