Cell | 1364例多癌种队列，重新审视肠菌与癌症的关联|健康人|全国肿瘤|合并症|多癌|治疗|癌症|癌种|直肠癌|肠菌

撰文|617

肠道菌群与癌症发生、发展及治疗反应之间的关联已受到广泛关注。从结直肠癌到乳腺癌、肝癌，越来越多研究发现，癌症患者的肠道菌群与健康人存在显著差异。然而，目前尚不清楚这些差异是反映了特定癌症的生物学特征，还是与癌症患者同时存在的体重下降、贫血、代谢异常等变化相关。

过去的研究多将单一癌种患者与健康人进行比较。这种设计能够发现“患癌人群有哪些不同”，却难以判断这些变化是否也出现在其他癌症中。如果忽略合并症和治疗经历，就可能将一种普遍的疾病相关菌群变化，误认为某一癌种独有的信号。因此，将不同癌种放在同一研究框架下比较，是挖掘癌症与菌群间特异性关联的重要途径。

近日，美国梅奥诊所Jun Chen、Ruben A. T. Mars和Purna C. Kashyap团队在Cell杂志上发表了题为Microbiome signatures linked to cancer and treatment adverse events in a real-world cohort的论文。该研究基于1364名癌症患者和287名健康对照的肠道宏基因组，通过整合健康对照、跨癌种和合并症分析，筛选出更具癌种特异性的菌群信号，并进一步发现了与早发癌症、总体生存及化疗相关腹泻有关的微生物特征。

首先，作者建立了梅奥诊所癌症微生物组（Mayo Clinic Cancer Microbiome，MCCM）队列。队列招募了1364名癌症患者，涵盖75类癌症，并覆盖癌症的不同阶段，其中样本量超过15人的22类癌症纳入癌种特异性分析。研究采用横断面调查设计，所有癌症患者在开始新的治疗方案前提供了粪便和血液样本。同时作者采用嵌套研究设计，纳入了来自另一项研究中招募的287名健康个体的粪便样本作为对照。

基于患者的电子病历信息，作者在癌症队列内部比较时，会校正年龄、性别、BMI、转移状态、用药和合并症等因素，并使用两套物种注释流程检验宏基因组主要结果的一致性。这一设计使作者能够同时比较某一癌种与健康人、以及它与其他癌种之间的差异。

与既往研究一致，作者发现，癌症患者的肠道菌群多样性降低，并且群落组成和功能发生明显改变。22类癌症中，20类癌症的α多样性低于健康对照。进一步分析发现，44个菌种和13条通路在20类癌症与健康对照的比较中均存在显著差异。这些高度重叠的变化提示，许多“癌症相关菌群信号”可能是不同癌症共享的特征。

为了追踪这些共同变化的来源，作者引入Elixhauser合并症指数（ECI），评估患者的合并症负担。结果显示，318个菌种和212条代谢通路与ECI评分相关，体重下降、贫血、消化性溃疡等癌症合并症与菌群变化显著相关。在上述44个存在广泛差异的菌种中，15个在癌症患者中一致升高，12个与至少一种合并症呈正相关。这说明，部分看似普遍的癌症菌群变化，可能与合并症及其伴随的生理改变有关，是共病伴随现象。不过，低合并症负担患者与健康人之间仍存在差异，提示合并症并不能解释全部变化。

接下来，作者通过逐步筛选，寻找更具癌种特异性的信号：保留在“某癌种与健康对照”和“该癌种与其他癌症”两类比较中均显著、且变化方向一致的菌种，再剔除与该癌种常见合并症相关的菌种。最终，五类癌症中保留了341个菌种信号，具体为：神经内分泌肿瘤273个、肝及肝内胆管癌36个、淋巴样白血病24个、食管癌6个，以及多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤2个。

上述跨癌种比较与合并症筛选缩小了候选范围，为后续机制研究提供了更有针对性的微生物对象。例如，在肝及肝内胆管癌中，鼠李糖乳杆菌升高很大程度上与体重下降有关，而粪肠球菌等菌种在筛除相关合并症信号后仍被保留。

值得注意的是，尽管结直肠癌与健康对照之间存在661个差异菌种，但是研究并未在结直肠癌与其他癌种的比较中检出显著的菌种差异。对照既往荟萃分析后，作者在本队列中复现了14个结直肠癌相关分类单元，其中8个与合并症相关。这一结果提示，虽然不能否定菌群在结直肠癌中的作用，但是说明部分既往报道的结直肠癌菌群信号，可能反映多癌种共享的变化或合并症的影响。

随后，作者将目光转向早发性癌症。在66名结直肠癌患者中，21名属于早发组。与通常发病年龄组相比，早发组的小韦荣球菌及相关菌种丰度更高。靶向代谢组学进一步显示，检出小韦荣球菌的患者粪便乳酸水平更高，且乳酸水平与年龄呈负相关。而早发性乳腺癌特征为初级胆汁酸及斯氏梭菌显著降低。

在预后方面，作者对1345名具有完整生存资料的患者进行了分析。校正相关因素后，泛癌分析中的整体群落差异及单个菌种未显示经多重检验校正后显著的生存关联，但基于菌群共丰度特征的TOPOSCORE评分具有一定区分能力。这一结果表明，菌群组合特征可能提供跨癌种的预后信息。

接着，作者进一步探索了菌群与治疗不良反应的关系。5-氟尿嘧啶（5-FU）可被宿主二氢嘧啶脱氢酶代谢，携带preTA基因的肠道细菌也具有使其失活的能力。为减少其他药物的影响，作者从86名接受含5-FU方案的患者中，单独分析了未合用伊立替康的42人，其中17人在首个化疗周期出现腹泻。校正BMI及结直肠癌状态后，作者发现，随后发生腹泻的患者在治疗前具有更低的preT、preA及合并preTA基因丰度。这一关联提示，菌群的药物代谢潜力可能与5-FU相关腹泻风险有关。

进一步追踪发现，该队列中preTA信号主要来自Anaerostipes hadrus，其丰度在随后发生腹泻的患者中也更低。宏基因组preTA丰度和qPCR 指标区分腹泻与非腹泻患者的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.764和0.713，提示其具有潜在预测价值，但这些结果来自同一小规模亚队列，需要独立人群验证。

相比之下，在217名接受含卡铂方案的患者中，虽然115人在首个周期出现腹泻，但作者并未发现菌群组成、功能通路或preTA丰度与腹泻显著相关。合用5-FU和伊立替康的44名患者中，preTA与腹泻的关联同样不显著。这些结果提示，菌群与化疗不良反应之间的联系可能具有药物和治疗方案特异性，preTA并非普遍适用的化疗腹泻标志物。

综上，该研究通过真实世界多癌种队列，将癌种相关菌群信号与合并症、代谢环境及治疗因素放在同一框架中分析，为筛选更具特异性的微生物标志物提供了新思路，也为机制研究和风险预测提供了新线索。不过，这项研究主要提供观察性关联，部分亚组样本量有限，且无法完全排除既往治疗和未测量因素的影响。未来仍需纵向队列、独立验证及功能实验，进一步明确这些菌群信号的生物学意义与应用价值。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.09.009

制版人：十一

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