Ann Rheum Dis｜石慧/杨程德团队揭示泰它西普治疗抗磷脂综合征后自身抗体的差异性应答及持续机制|抗体|抗磷脂症候群|新适应症|杨程德|泰它西普|浆细胞|石慧|骨髓

抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一种以持续性抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies，aPL）及血栓形成、妊娠并发症为主要特征的系统性自身免疫性疾病。抗心磷脂抗体（aCL）、抗β2糖蛋白I抗体（anti-β2GPI）等抗磷脂抗体（aPL）是APS发病的重要驱动因素，可分为IgG、IgM和IgA等不同类型。

目前，APS的治疗仍以抗栓为核心，而针对自身免疫机制的治疗仍处于探索阶段。一个关键问题是：如果靶向B细胞–浆细胞轴，能否真正抑制这些致病性自身抗体？

近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院风湿免疫科石慧/杨程德团队在Annals of the Rheumatic Diseases发表题为 BAFF-APRIL blockade reveals isotype-specific pathogenic autoantibody remodelling in antiphospholipid syndrome的研究论文。研究团队以泰它西普这一BAFF/APRIL双重阻断剂作为体内免疫干预，结合纵向自身抗体监测、治疗前后配对的外周血和骨髓单细胞转录组及B细胞受体（BCR）克隆谱分析，系统观察靶向体液免疫后不同aPL的变化，并进一步解析部分自身抗体持续存在的细胞和克隆基础。

研究纳入16例新诊断、高风险三阳性aPL受试者，其中14例为原发性APS患者，2例为无症状aPL携带者。受试者按照1:1随机接受泰它西普联合标准治疗或标准治疗，治疗并随访48周。研究团队进一步在治疗前和第48周采集外周血和骨髓样本，并开展流式细胞术、单细胞转录组及BCR测序分析。

研究首先发现，泰它西普治疗后，外周血和骨髓B细胞明显减少，总IgM、IgA和IgG水平也整体下降，提示BAFF/APRIL双重阻断能够有效影响B细胞–浆细胞轴。

但当研究团队进一步观察疾病相关aPL时发现，不同类型自身抗体并不会随着整体体液免疫抑制而同步下降。IgM类aPL下降最为一致，IgA类aPL总体也明显降低，而IgG类aPL的变化则存在较大的个体差异：部分患者下降明显，但另一些患者在治疗48周后仍保留较高水平的IgG aPL。这一结果提示，B细胞减少和总免疫球蛋白下降，并不等同于疾病相关自身抗体被同步抑制。

那么，为什么IgG类aPL更容易持续存在？

研究团队进一步分析了外周血和骨髓中的B细胞及浆细胞。治疗后，外周B细胞和浆母细胞发生明显重塑，而骨髓浆细胞则表现出更加复杂的变化。当按照免疫球蛋白重链类型将骨髓浆细胞分为IGHM⁺、IGHA⁺和IGHG⁺群体后可以看到，IGHM⁺和IGHA⁺浆细胞总体下降更明显，而IGHG⁺浆细胞在不同患者中的变化更加不一致。

进一步的BCR克隆谱分析发现，IGHM⁺骨髓浆细胞在治疗前后的克隆连续性最低，而已经发生类别转换的IGHA⁺和IGHG⁺浆细胞则能够保留更多治疗前克隆。尤其是部分骨髓IGHG⁺浆细胞克隆，在经过48周治疗后仍然持续存在。

研究团队随后进一步比较了IgG类aPL下降明显和下降不充分的患者。结果显示，两组患者之间，骨髓IGHG⁺浆细胞的总体数量并不能清晰地区分治疗反应。

真正出现差异的是克隆组成。

IgG类aPL抑制不充分的患者更倾向于保留治疗前的IGHG⁺浆细胞克隆，表现为更高的基线克隆留存、更大的治疗前后BCR谱重叠，以及治疗前优势克隆的持续存在。与此同时，这些患者的IGHG⁺浆细胞还更倾向于维持与JAK–STAT信号、细胞存活、能量代谢、内质网应激和抗体分泌相关的转录程序。

换句话说，IgG类自身抗体能否被充分抑制，可能不仅取决于“还剩多少浆细胞”，更与“哪些浆细胞克隆在治疗后仍然持续存在”有关。

这一发现也提示，仅观察外周血中的B细胞变化，可能不足以完整反映体液免疫治疗后的真实状态。相比外周血中快速重塑的B细胞和浆母细胞，骨髓中的部分IGHG⁺浆细胞克隆表现出更强的持续性，提示骨髓可能是长期维持自身抗体反应的重要组织区室。

此外，研究还观察到泰它西普治疗后更广泛的免疫转录特征变化，包括中性粒细胞NETosis和血小板活化相关程序整体呈下降趋势，以及部分免疫细胞间预测通讯发生改变。不过，由于相关分析样本量较小，且主要基于转录组推断，这部分结果仍属于探索性发现。

总体来看，这项研究并不仅仅回答了“泰它西普能否降低aPL”，而是进一步揭示：靶向B细胞–浆细胞轴后，不同类型自身抗体的治疗反应并不一致，而部分IgG类aPL的持续存在，与骨髓IGHG⁺浆细胞克隆及其功能状态的持续相关。

这一结果将自身免疫治疗的评价从“B细胞是否减少、总Ig是否下降”进一步推进到两个更加关键的问题：真正致病的自身抗体是否被抑制？维持这些抗体的克隆是否真正被重塑？

当然，该研究仍是一项小样本、探索性机制研究。IgG应答者与非应答者的分层属于事后分析，持续存在的IGHG⁺克隆也尚未被直接证明就是产生aPL的抗原特异性克隆。因此，目前更准确的结论是：骨髓IGHG⁺浆细胞克隆持续与IgG类aPL抑制不充分之间存在关联。

未来，通过β2GPI等自身抗原探针直接识别抗原特异性B细胞和浆细胞，并结合BCR测序、重组抗体表达及功能验证，有望进一步明确哪些持久性克隆真正参与致病性aPL的产生，并进一步探索更加精准的干预策略。

上海交通大学医学院附属瑞金医院风湿免疫科潘灏瑜博士、魏筱涵研究生、顾诗妍（本科生）、樊豫颖博士为论文共同第一作者，石慧副主任医师、杨程德主任医师为共同通讯作者。