中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）是一种高致病性人畜共患冠状病毒，病死率约35%，目前仍缺乏获批疫苗和特效抗病毒药物。病毒进入宿主细胞依赖S蛋白结合受体DPP4，但在入侵过程中，受体结合如何驱动S蛋白构象变化并最终完成膜融合，长期以来尚不清楚。
近日，复旦大学上海市重大传染病和生物安全研究院PI、生物医学研究院/复旦大学附属上海市第五人民医院孙蕾研究员团队，在国际病原学权威期刊PLoS Pathogens 发表题为 “Receptor-induced activation of MERS-CoV spike revealed by time-course cryo-EM” 的研究论文。该研究利通过时间分辨冷冻电镜技术，成功成功捕捉到MERS-CoV刺突蛋白（S蛋白）在受体DPP4结合后，从融合前状态到融合后状态的一系列构象变化，揭示了病毒入侵宿主细胞的关键结构机制。
孙蕾团队在前期的研究中首次捕捉了SARS-CoV-2融合中间态并解析了其高分辨率结构（Cell 2025），并进一步解析了不同SARS-CoV-2变异株的膜融合中间态结构，揭示了病毒进化对膜融合动态过程及抗体识别的影响，发现膜融合过程中存在限制抗体结合的空间位阻，并通过减小抗体分子尺寸有效增强了融合抑制效果（Nature 2026）。这些工作为理解冠状病毒膜融合机制奠定了重要基础。
研究亮点：
时间分辨冷冻电镜捕捉MERS-CoV刺突蛋白激活全过程：团队在不同孵育时间点对MERS-CoV刺突蛋白（S蛋白）与宿主受体DPP4的复合物进行冷冻电镜成像，成功捕获了从融合前构象、受体结合中间态到融合后构象的一系列结构快照。通过对比不同时间点的颗粒分布，清晰描绘出受体结合后刺突蛋白逐步激活的动态路径：随着DPP4与受体结合域（RBD）结合，三个RBD逐步从“关闭”翻转为“打开”状态，S1与S2亚基间的界面相互作用持续减弱，最终S1三聚体环解离，S2解除束缚并发生剧烈重折叠，完成膜融合。
图1 MERS-CoV刺突蛋白与DPP4复合物的整体结构
MERS-CoV与SARS-CoV-2采用不同的融合激活策略：与SARS-CoV-2不同，MERS-CoV S被激活后并未观察到类似的融合中间态结构。二者相比，MERS-CoV刺突蛋白表现出更大的构象可塑性：其S2核心在受体结合后发生明显向外位移，而SARS-CoV-2的S2核心几乎不动；此外，MERS-CoV中央螺旋（CH）区域堆积更松散、链间氢键更少，结构稳定性相对较低。这提示MERS-CoV对受体诱导的融合阈值更低，激活更为“敏感”。
保守的“分子开关”为广谱药物设计提供新靶点：研究解析了MERS-CoV融合后S2的高分辨率结构，发现HR2上游linker区域在融合前与融合后发生显著的构象重排——从与SD3结构域结合的β折叠，转变为沿邻近原体茎螺旋沟槽延伸的环状结构。该区域在SARS-CoV、SARS-CoV-2和MHV中高度保守，且MERS-CoV的F1231残基与SARS-CoV-2的F1148残基在结构上等价，共同构成一个疏水“锁”。这一发现提示，稳定融合前linker构象或阻断其重排，可能成为开发广谱抗冠状病毒药物和中和抗体的新策略。
图2 MERS-CoV S蛋白在膜融合过程中构象变化模型
综之，本研究深化了对MERS-CoV入侵机制的理解，揭示了冠状病毒融合激活的多样性。研究提出的HR2 linker区域作为潜在药物靶点，有望为开发针对MERS-CoV及其他β冠状病毒的广谱抗病毒策略提供结构基础。
复旦大学上海市重大传染病和生物安全研究院、生物医学研究院、复旦大学附属上海市第五人民医院等为研究单位。上海市重大传染病和生物安全研究院博士生王亚杰、潘檄橼为共同第一作者，孙蕾研究员为唯一通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、广州实验室研发计划项目的资助。
原文链接：https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1014545
相关文章链接：
1. https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.012
2.https://doi.org/10.1038/s41586-026-10462-2
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