题图 | Pixabay
撰文 | 生物世界
由于结直肠癌（CRC）肿瘤本身免疫原性较低，且肿瘤微环境具有强烈的免疫抑制特性，因此其免疫治疗仍面临局限。
2026年10月12日，西安电子科技大学、广东医科大学等人在"Cell Reports Medicine"期刊上发表了一篇题为" Orally delivered metabolically reprogrammed probiotics for cascade-activated antitumor immunity in colorectal cancer "的研究论文。
研究团队开发出一种可口服的代谢工程益生菌EcN-HlpA-CGL（EHC），其通过干预结直肠癌细胞的半胱氨酸代谢，诱导癌细胞发生铁死亡，同时借助细菌自身的免疫佐剂作用，激活肠道黏膜及全身抗肿瘤免疫，有效抑制原位肿瘤的生长和转移。
图源：参考文献
铁死亡是一种依赖铁的程序性细胞死亡形式，其特征是致命性的脂质过氧化，已被证实具有强大的免疫原性，能够有效触发免疫原性细胞死亡（ICD）。
关键的是，CRC异常的增殖驱动需要进行深刻的代谢重编程，这增强了它们对氧化应激的内在敏感性，从而使其对铁死亡表现出特定且更高的易感性。CRC中这种广泛的代谢缺陷为利用铁死亡诱导免疫原性细胞死亡提供了强有力的机制基础。
在这项最新研究中，研究团队报道了一种免疫调节型工程细菌平台，该平台通过智能设计的细菌代谢性破坏氧化还原稳态，增加氧化应激，从而诱导CRC细胞发生铁死亡。同时，该平台利用细菌固有的自佐剂特性，显著增强由这种免疫原性细胞死亡所触发的全身性抗肿瘤免疫反应。
具体而言，研究团队选用临床验证过的益生菌底盘——大肠杆菌Nissle1917菌株，使其表达半胱氨酸γ-裂解酶，以实现对半胱氨酸的消耗。
为提高靶向特异性，进一步引入了靶向模块HlpA，构建出EcN-HlpA-CGL（EHC）工程菌株。口服给药后，EHC通过HlpA介导的结合特异性定植于CRC组织。在乳酸响应启动子的调控下，该工程菌株高效表达CGL，持续耗竭肿瘤微环境中的半胱氨酸。
图源：参考文献
这一干预破坏了结直肠癌细胞的半胱氨酸代谢，升高氧化应激水平，并最终诱导铁死亡。与此同时，细菌载体的佐剂效应增强了该治疗策略所引发的抗肿瘤免疫反应。
此外，还诱导了强烈的全身系统性免疫反应，有效抑制了转移性肿瘤的生长，这进一步凸显了采用口服给药的工程化细菌策略来诱导免疫原性细胞死亡以进行结直肠癌免疫治疗的优越性。
总的来说，这种口服的代谢工程化细菌平台，整体上针对结直肠癌的特点进行了精确设计，为该恶性肿瘤提供了一种安全有效的免疫治疗策略。
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参考文献：
https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.103111
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