Nature：颅骨骨髓竟是中枢神经系统免疫前线|丁香|中枢神经系统|免疫|细胞|颅骨骨髓

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本文转载自公众号丁香学术（微信号：dingxiangxueshu）作者：丁香学术。

中枢神经系统曾长期被贴上「免疫豁免」的标签，适应性免疫系统究竟如何监视大脑，一直是神经免疫学里的灰色地带。这个盲区直接关系到脑肿瘤、神经退行性疾病等疾病的免疫治疗能否找到新入口。近日，美国圣路易斯华盛顿大学 Jang Hyun Park 和 Jonathan Kipnis 研究团队在Nature在线发表题为「Functional role of skull lymphoid structures in CNS immunosurveillance」的研究论文。他们发现，小鼠颅骨骨髓内部并非单纯的造血车间，而是驻扎着具有生发中心样特征的淋巴样结构，能够识别中枢神经系统来源的抗原，并参与脑肿瘤的免疫防御。

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https://doi.org/10.1038/s41586-026-10951-4

长期以来，头骨被当作保护大脑的钙化外壳，颅骨骨髓也只是负责造血。但研究团队用组织透明化和全组织免疫荧光重新描绘了这幅图像：在小鼠后颅的枕骨和顶间骨骨髓深处，滤泡辅助性 T 细胞（T follicular helper，TFH）、滤泡树突状细胞（follicular dendritic cell，FDC）和生发中心样 B 细胞聚集成簇，其组织程度与外周淋巴器官相当。颅骨骨髓不是一个被动的支架，而是具备主动免疫监视能力的微环境。

颅骨骨髓里长出了类淋巴器官结构

这些结构的分布并不均匀。单细胞 RNA 测序覆盖颅骨、胸骨骨髓和硬脑膜后发现，颅骨骨髓中存在表达 PD-1、CXCR5、BCL6 和 IL-21 的TFH细胞群；流式细胞术进一步显示，这一细胞群在颅骨骨髓中的比例显著高于胸骨和股骨骨髓。全组织成像则把TFH细胞与B细胞在特定颅骨区域形成的三维簇状结构直接呈现出来，而板障静脉通道和骨缝等区域并不存在类似的免疫组织。

功能验证的关键在于局部干预。研究团队把抗 CD40L 抗体包埋进头皮下水凝胶，只阻断颅骨骨髓区域的 CD40L 信号，结果发现生发中心样B细胞和抗体分泌细胞在颅骨骨髓中特异性减少，胸骨骨髓、硬脑膜和脾脏却基本不受影响。同样的阻断剂注射到外周 flank，也无法改变颅骨骨髓的免疫状态。scBCR-seq 进一步显示，这些生发中心样B细胞和抗体分泌细胞存在克隆扩增和体细胞高频突变，部分克隆为颅骨骨髓所特有。

脑内抗原沿脑脊液 - 颅骨通道被免疫监视

抗原来源的追踪实验提供了更直接的证据。研究团队利用腺相关病毒在神经元表达模型抗原卵清蛋白，观察到抗原沿脑脊液引流路径进入颅骨骨髓，并激活局部抗原特异性T细胞和B细胞。Aqp4 敲除小鼠因胶质淋巴系统受损，抗原摄取和免疫应答同步下降，说明脑内抗原确实通过脑脊液-颅骨通道被免疫系统感知，而不是通过手术创伤或全身播散造成的假象。

局部增强颅骨免疫可延长脑瘤小鼠生存

同样的免疫结构在脑肿瘤模型中展现出了治疗价值。CT2A 胶质瘤模型里，用抗 CD40L 水凝胶阻断颅骨骨髓淋巴样结构会显著缩短小鼠生存期；而局部使用 CD40 激动剂、IL-21 和 IFNγ 的三联疗法则能延长生存。值得注意的是，单独局部使用 CD40 激动剂反而会加速小鼠死亡，只有与 IL-21 和 IFNγ 联用才产生抗肿瘤效果。该疗法在 B 细胞缺陷或抗体分泌细胞耗竭的小鼠中失效，说明其依赖 B 细胞应答；在缺乏经典次级淋巴器官的动物中仍能起效，只是反应幅度弱于野生型小鼠。