题图 | Unsplash
撰文 | 宋文法
衰老是多种疾病风险上升和机体功能衰退的核心诱因，探索衰老背后的分子根源，对开发抗衰老干预措施至关重要。
脂质作为膜结构、信号传导和能量储存的核心分子，已知其代谢紊乱与衰老密切相关。脂质酰基链长度的改变，是一种重要的生理与疾病相关脂质重塑方式，然而，尚不清楚脂质酰基链长度在衰老过程中如何变化。
既往研究显示，存在两套酶系统调控脂质酰基链长度：极长链脂肪酸延长酶（ELOVL）家族催化脂质链延长，而β-氧化系统缩短脂质链长度。
近日，阿姆斯特丹大学研究人员在"Nature Aging"期刊上发表了一篇题为" Longer lipids mark aging and constrain lifespan "的研究论文。
研究显示，脂质酰基链延长是一种跨物种衰老标志，在线虫、果蝇、小鼠、人类中普遍存在，随着年龄增加，长链脂质不断累积，同时短链脂质发生耗竭。
此外，研究团队还分析了三种经典抗衰措施，结果发现，饮食限制可在年轻、老年小鼠心脏中有效缩短全局脂质链长度，而雷帕霉素、短期运动仅能调控部分脂质，不足以逆转全局衰老脂质特征。
图源：参考文献
在这项研究中，研究团队首先对比了年轻与老年小鼠10种不同组织的脂质组数据，发现随着年龄的增加，多种组织中长链脂质显著积累，而短链脂质被消耗。
接下来，研究团队在线虫、果蝇、人类中分析了跨物种保守性，结果一致证实，在老年线虫组织、老年果蝇组织、老年人类组织中，长链脂质均岁年龄增加而累积，且男女变化一致。
进一步分析发现，衰老带来的脂质重塑，并非单纯的累积长链脂质，还涉及短/中链脂质的显著耗竭。
重要的是，研究团队评估了三种经典抗衰干预措施，结果显示，雷帕霉素可全局缩短体外心肌细胞脂质链延长，但在小鼠体内仅能缩短部分脂质种类；短期运动也仅能缩短部分脂质；相比之下，饮食限制可在年轻、老年小鼠心脏中有效缩短全局脂质链长度，有效逆转衰老相关脂质延长表型。
饮食限制可逆转脂质延长（图源：参考文献）
通过对BXD遗传多样性小鼠队列数据分析发现，肌肉中Plb1基因（编码磷脂酶B）是脂质重塑调控寿命的关键，其表达水平与小鼠寿命呈负相关。孟德尔随机化分析显示，人类Plb1高表达与衰弱指数增加显著相关。
此外，敲低线虫Plb1同源基因，可全局缩短脂质链长度，并显著延长寿命。相反，补充长链脂肪酸则能消除基因敲低带来的延寿效果。这直接证明，Plb1基因通过调控脂质链长度发挥寿命调控作用。
最后，通过细胞实验证实，长链脂肪酸处理会显著降低细胞活力，脂质酰基链延长使细胞膜增厚，改变膜的物理特性，这可能是长链脂质造成细胞损伤的物理基础。
综上，这项研究将脂质变长确立为一个跨物种、可干预的衰老标志，衰老伴随长链脂质积累、短链脂质耗竭，饮食限制可有效逆转衰老相关脂质延长表型，靶向脂质链稳态有望成为改善衰老的全新靶点。
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参考文献：
https://doi.org/10.1016/S2468-1253(26)00224-4
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