从分子机制到疾病修饰，阿夫凯泰的HCM循证之路|分子机制|安慰剂|心肌|托洛尔|治疗|球蛋白|癌症疫苗|阿夫凯泰

*仅供医学专业人士阅读参考

从循证视角看阿夫凯泰的机制优势、临床证据与肥厚型心肌病治疗新格局。

肥厚型心肌病（HCM）的药物治疗在过去数十年里变化有限——β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、丙吡胺，再往后是室间隔减容术。这些手段能减轻症状、解除解剖学梗阻，却都作用在病理生理链条的下游：心肌肌球蛋白的异常高收缩这一核心环节，长期没有被真正触及[1]。

心肌肌球蛋白抑制剂（CMI）的出现改变了这一局面。阿夫凯泰于2025年12月16日获国家药品监督管理局批准，用于治疗纽约心脏协会（NYHA）心功能分级Ⅱ-Ⅲ级的梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）成人患者，以改善运动能力和症状。阿夫凯泰片是在中国实现“全球首发”的创新药，中国的批准早于美国与欧盟等全球其他国家与地区[1-2]。获批之后，临床真正关心的问题也随之改变：现有证据强度足以支撑怎样的治疗定位，长期用药的安全边界在哪里，以及它能否覆盖迄今没有靶向药物的非梗阻性患者。

近期，复旦大学附属中山医院王琦、邹云增教授发表于《中国临床药理学与治疗学》[1]的综述，系统梳理了阿夫凯泰从别构位点、药代动力学到多项关键临床研究的证据链。上述问题，正是这篇综述试图回答的。

一、把心肌的“超收缩”当作可干预的变量

肥厚型心肌病（HCM）主要由编码肌小节蛋白的基因突变引起，β-肌球蛋白重链（MYH7）与肌球蛋白结合蛋白C（MYBPC3）突变占致病突变的70%以上。其核心病理生理改变是肌球蛋白头部ATP酶活性异常升高，肌动蛋白-肌球蛋白横桥过度形成，心肌处于持续“超收缩”状态，并伴能量代谢异常与舒张功能障碍[1]。

阿夫凯泰是高选择性、可逆的小分子心肌肌球蛋白抑制剂，结合于肌球蛋白S1结构域催化中心附近的独特别构位点，通过减慢ATP水解后无机磷酸盐（Pi）的释放速率，把肌球蛋白稳定在预动力冲程的弱肌动蛋白结合状态，阻断其向强结合产力构象转变，从而减少有效横桥数量[1,3]。这一设计把干预点直接放在病理生理链条的上游。

综述将其与玛伐凯泰的机制作了区分：玛伐凯泰通过将肌球蛋白稳定于超松弛状态降低可用肌球蛋白头数，阿夫凯泰则以动力学调控方式发挥作用，不显著改变心肌粗丝结构，作用高度可逆，停药后心功能数天内可恢复至基线，并保留心肌对生理刺激的反应性（图1）[1,4]。第一代心肌肌球蛋白抑制剂验证了这条路径的可行性，阿夫凯泰则在机制与药学特性上作了进一步优化[1]。

图1 阿夫凯泰的分子作用机制[1]

二、80小时半衰期：分子设计换来的可控性

药代动力学特征决定了这个药在门诊怎么用。阿夫凯泰口服后1.5~2.0小时达峰，吸收不受进食影响；中位半衰期约80小时，17天达稳态，每日一次给药，稳态峰谷比1.2；1~75 mg范围内暴露量与剂量呈良好线性关系[1,5]。

代谢以细胞色素P450（CYP）2C9（50%）、CYP3A（26%）与CYP2D6（21%）为主。三条通路并行带来的代谢冗余，是“CYP2D6表型对药物暴露量无显著临床影响、无需常规基因分型”的机制基础；与强效CYP2D6抑制剂帕罗西汀合用时，药时曲线下面积（AUC）仅升高27%，无需调整剂量；药物本身不诱导也不抑制主要CYP酶系，与常用心血管药物合用风险低[1,5,6]。轻中度肝肾功能异常[Child-Pugh A/B级、估算的肾小球滤过率（eGFR）≥30 mL/min/1.73 m²]患者无需调整剂量，中西方人群药代特征相似[1,6]。

这些参数落脚到临床，是明确的滴定节奏：起始5 mg每日一次，每2周递增5 mg，最高20 mg每日一次，递增前评估左心室射血分数（LVEF）与Valsalva动作后左心室流出道（LVOT）压差，6周左右完成滴定；维持剂量确定后每3个月评估一次[1,2]。起效与调整的可预期性，正是较短半衰期设计在临床上的价值所在。

三、从可滴定到可维持：阿夫凯泰HCM证据链的四重递进

阿夫凯泰在HCM中的证据，从Ⅱ期剂量探索起步，经Ⅲ期注册验证、头对头比较，最终延伸到长期维持与安全性观察，形成一条逐层展开的证据链。

▌REDWOOD-HCM Ⅱ期｜先确定剂量-效应的可滴定边界

REDWOOD-HCM采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，共设4个队列，其中队列1与队列2为症状性oHCM的剂量探索队列，41例患者按2:1随机接受阿夫凯泰（28例）或安慰剂（13例），治疗10周后洗脱2周[7]。结果显示，阿夫凯泰组静息LVOT压差较安慰剂平均降低40 mmHg（队列1）与43 mmHg（队列2），Valsalva动作后LVOT压差分别降低36 mmHg与53 mmHg，NT-proBNP相对安慰剂下降62%（P=0.0002）；NYHA心功能分级改善≥1级者在队列1、队列2分别为43%与64%，安慰剂组为31%。安全性上观察到与机制一致的LVEF下降（队列1、2分别为-6%与-12%），但无治疗中断，不良事件与安慰剂相当[7]。队列3评估了在丙吡胺基础上加用阿夫凯泰的安全性和有效性：静息LVOT压差平均降低44 mmHg，Valsalva动作后降低67 mmHg，70%患者NYHA分级改善≥1级，未观察到额外不良反应[1,8]。队列4则首次在症状性非梗阻性HCM（nHCM）中证实其有效性与安全性，治疗10周后55%患者NYHA分级改善≥1级，29%症状完全缓解[1,9]。Ⅱ期完成的工作是确认剂量可滴定、效应可逆，以及nHCM值得推进到Ⅲ期。

▌SEQUOIA-HCM｜10个预设次要终点全部达标的Ⅲ期注册证据

这项全球多中心Ⅲ期研究纳入282例症状性oHCM患者（含46例中国患者），随机接受阿夫凯泰或安慰剂治疗24周[1,10]。主要终点方面，阿夫凯泰组峰值摄氧量（pVO2）较基线升高1.8 mL/kg/min，安慰剂组为0.0mL/kg/min，组间最小二乘均值差为1.74 mL/kg/min（95%CI 1.04-2.44，P<0.0001），超过该研究预设的1.0 mL/kg/min最小临床重要差异阈值[10]。

10个预设次要终点全部显著改善，其中几项值得单独列出：

堪萨斯城心肌病问卷临床总症状评分（KCCQ-CSS）安慰剂校正差值7分；
NYHA分级改善≥1级者58.5%对24.3%；
Valsalva动作后LVOT压差组间差−50 mmHg（95%CI −57至−44），且第2周即出现约20 mmHg的组间差异；
治疗24周后Valsalva动作后LVOT压差<30 mmHg者占49.3%，安慰剂组为3.6%；
基线符合室间隔减容术（SRT）指征者，24周内处于“符合SRT”状态的天数减少78天[10]。

生物标志物方面，NT-proBNP相对安慰剂下降约80%（几何均值比0.20对1.00），高敏肌钙蛋白Ⅰ下降28%[1,10]。疗效在所有预设亚组中保持一致，涵盖不同年龄、性别、基线NYHA分级、基线LVOT压差水平及是否使用β受体阻滞剂。

安全性上，LVEF<50%者阿夫凯泰组共出现5例（3.5%）、安慰剂组1例（0.7%），均为无症状、可逆，无心力衰竭加重或因LVEF下降导致的治疗中断。

▌MAPLE-HCM：将“起始选谁”进行正面比较

这是全球心肌肌球蛋白抑制剂与β受体阻滞剂的随机头对头研究，纳入175例症状性oHCM患者（含22例中国患者），双盲双模拟设计，76%的受试者在随机前完成既往治疗洗脱，1:1接受阿夫凯泰（5~20 mg，每日一次）或美托洛尔（50~200 mg，每日一次）治疗24周[11]。

主要终点pVO2方面，阿夫凯泰组升高1.1 mL/kg/min，美托洛尔组下降1.2 mL/kg/min，组间差2.3 mL/kg/min（95%CI 1.5-3.1，P<0.001）。次要终点中，NYHA心功能分级、KCCQ-CSS、LVOT压差、NT-proBNP、左心房容积指数（LAVI）改善均优于美托洛尔组；左心室质量指数两组无显著差异。安全性方面，两组严重不良事件发生率分别为8%与7%，阿夫凯泰组因剂量调整需求（5%）低于美托洛尔组（30%）；阿夫凯泰组出现与机制一致的LVEF轻度下降（约4%绝对值）。

值得注意的是，美托洛尔有效降低了心率与收缩压，而LVOT压差变化有限，同一研究中其NYHA心功能分级与KCCQ评分仍有改善[11,12]。这提示心率下降带来的症状获益，未必能同步转化为客观运动耐量的提升。

2026年欧洲心脏病学会心力衰竭大会（ESC-HFA）公布的预设性别亚组分析，进一步证实了阿夫凯泰良好的临床疗效。该分析纳入175例患者，其中女性73例（42%）。女性基线疾病负担更重：NYHA心功能Ⅲ级比例更高（45% vs 19%），NT-proBNP水平更高（558 vs 386 pg/mL），而pVO2更低（16.9 vs 22.0 mL/kg/min）。然而，研究结果显示，阿夫凯泰的疗效在男女中保持一致，pVO2改善值均为+2.2 mL/kg/min（交互 P=1.00）。此外，在症状与生物标志物改善方面，女性与男性的KCCQ-CSS分别提升6.3分与6.9分；NT-proBNP则分别下降84%与78%[13]。

▌FOREST-HCM与中国OLE｜62周与48周的时间维度

FOREST-HCM 为开放标签延伸研究，296 例完成前期试验的 oHCM 患者平均随访 62 周。结果显示，LVOT压差降低、NYHA心功能分级与KCCQ评分的改善在长期随访中早期出现并持续维持，NT-proBNP与肌钙蛋白Ⅰ持续下降；新发心房颤动（房颤）发生率仅1.0%，低于HCM自然病程中的房颤发生率；整体长期耐受性良好，严重不良事件发生率低，仅 10 例患者（3.4%）因 LVEF<50% 需减量、1 例需停药[1,14]。

与此同时，中国人群的开放标签扩展研究（NCT06116968）在 ESC-HFA 2026 公布了 48 周结果，进一步验证了上述获益。该研究纳入 40 例完成 SEQUOIA-HCM 治疗的中国患者：疗效方面，患者静息 LVOT压差自基线下降 40.3 mmHg，Valsalva 动作后下降 45.6 mmHg（均 P<0.001）；NT-proBNP 由 1579.3 pg/mL 降至 330.3 pg/mL，平均降幅达 59.2%；KCCQ-CSS 平均改善 8.3 分。安全性与耐受性方面，研究期间所有患者 LVEF 始终维持≥50%，无严重不良事件发生[15]。

四、从症状到结构：疾病修饰的可能性与边界

SEQUOIA-HCM的心脏磁共振（CMR）亚组提供了结构层面的证据：治疗24周后，左心室质量指数降低15 g/m²，最大左心室壁厚度减少2.1 mm，左心房容积指数降低13 mL/m²，原生T1松弛时间与细胞外体积分数同步下降，提示心肌纤维化程度减轻；FOREST-HCM证实这些结构改善在治疗48周后持续存在[1,16]。

综述对此的表述保持审慎：心脏重构的逆转与HCM患者长期预后相关，但目前尚无阿夫凯泰对硬终点事件影响的长期数据，疾病修饰作用仍属待验证的命题[1]。

五、从梗阻到非梗阻：阿夫凯泰适应证正在延伸

nHCM约占HCM患者的30%，长期缺乏针对病理机制的治疗药物[1]。2026年ESC大会公布的ACACIA-HCM Ⅲ期研究显示，症状性nHCM患者治疗36周时，KCCQ-CSS较安慰剂组显著改善3.0分（P=0.021），pVO2较安慰剂组改善0.67 mL/kg/min（P=0.003），双主要终点均达标[17]。安全性方面，阿夫凯泰组治疗期间LVEF<50%的发生率为10.5%、安慰剂组为0.8%，经剂量调整后恢复；严重不良事件发生率分别为20.2%与14.7%。若nHCM适应症获批，阿夫凯泰将成为首个覆盖梗阻性与非梗阻性HCM全谱系的CMI，临床决策路径也随之简化。

此外，阿夫凯泰在特殊人群中的证据仍有限。针对 12~18 岁青少年 oHCM 患者的 CEDAR-HCM 研究正在进行，结果尚未公布。对于老年及多病共存患者，目前尚缺乏专门临床研究；其潜在适用性主要依据半衰期短、药物相互作用风险低等药代动力学特点进行推测，仍需临床数据验证[1,2]。

结语

从REDWOOD-HCM的剂量探索，到SEQUOIA-HCM的注册确证、MAPLE-HCM的头对头比较，再到FOREST-HCM的长期数据与中国48周本土研究，阿夫凯泰在症状、血流动力学、运动耐量、生活质量、生物标志物与心脏结构等多个层面形成了相互印证的证据链。基于这一坚实的循证基础，阿夫凯泰推动了 HCM 治疗从“症状管理”向“病因治疗”的范式转变，在显著改善 oHCM 患者临床结局的同时，也展现出良好的安全性。随着研究的不断深入，该药有望成为 HCM 治疗的新标准，进一步重塑疾病治疗格局[1]。

专家简介

邹云增教授

复旦大学附属中山医院心内科二级教授、主任医师、博士生导师
复旦大学附属中山医院临床医学研究院副院长
上海市心血管病研究所副所长、中心实验室主任
复旦大学生物医学研究院、复旦大学附属中山医院青浦分院双聘教授
兼任河南大学至善教授；河南大学先端医学研究院院长
教育部长江学者特聘教授
国家杰出青年科学基金获得者
兼任中国病理生理学会心血管专委会委员
国际心脏研究会(ISHR)中国转化医学工作委员会候任主委
国家心血管病专家委员会委员
中华中医药学会络病专委会常委
《中华心肌病与心力衰竭杂志》副总编；《临床心血管病杂志》副主编；《中国临床药理学与治疗学》副主编
美国心脏协会（2011）、欧洲心脏学会（2015）、日本循环器学会（2022）的会士（fellow）
主要研究方向是高血压心脏病和心力衰竭。先后承担了国家“十五”科技攻关课题、国家“973”项目课题、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金国际重大合作项目、国家十三五和十四五重点研发计划课题以及多项上海市重点项目。发表SCI收录论文300余篇。授权国家专利20余项。获得上海市科技进步一等奖、教育部科技进步二等奖等，并荣获上海市优秀学科带头人、上海市科技精英、上海市领军人才、上海市侨届十杰等荣誉。

参考文献：

[1] 王琦, 邹云增. 心肌肌球蛋白抑制剂Aficamten的循证进展与未来治疗方向——从机制探索到临床实践[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2026, 31(9): 1249-1255.

[2] Cytokinetics. NMPA approval of MYQORZO (aficamten) in China for patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy. 2025-12-17.

[3] Chuang C, Collibee S, Ashcraft L, et al. Discovery of aficamten (CK-274), a next-generation cardiac myosin inhibitor for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy[J]. J Med Chem, 2021, 64(19): 14142-14152.

[4] Mohran S, Kooiker KB, Naim A, et al. Myosin modulator aficamten inhibits force in cardiac muscle by altering myosin's biochemical activity without changing thick filament structure[J]. JACC Basic Transl Sci, 2026, 11(1): 101449.

[5] Malik FI, Robertson LA, Armas DR, et al. A phase 1 dose-escalation study of the cardiac myosin inhibitor aficamten in healthy participants[J]. JACC Basic Transl Sci, 2022, 7(8): 763-775.

[6] Zhao X, Liu H, Tian W, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of single and multiple doses of aficamten in healthy Chinese participants: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 1 study[J]. Front Pharmacol, 2023, 14: 1227470.

[7] Maron MS, Masri A, Choudhury L, et al. Phase 2 study of aficamten in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy[J]. J Am Coll Cardiol, 2023, 81(1): 34-45.

[8] Owens AT, Masri A, Abraham TP, et al. Aficamten for drug-refractory severe obstructive hypertrophic cardiomyopathy in patients receiving disopyramide: REDWOOD-HCM cohort 3[J]. J Card Fail, 2023, 29(11): 1576-1582.

[9] Masri A, Sherrid MV, Abraham TP, et al. Efficacy and safety of aficamten in symptomatic nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy: results from the REDWOOD-HCM trial, cohort 4[J]. J Card Fail, 2024, 30(11): 1439-1448.

[10] Maron MS, Masri A, Nassif ME, et al. Aficamten for symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (SEQUOIA-HCM)[J]. N Engl J Med, 2024, 390(20): 1849-1861.

[11] Garcia-Pavia P, Maron MS, Masri A, et al. Aficamten or metoprolol monotherapy for obstructive hypertrophic cardiomyopathy[J]. N Engl J Med, 2025, 393(10): 949-960.

[12] Hegde SM, Wang X, Garcia-Pavia P, et al. Effect of aficamten compared with metoprolol on echocardiographic measures in symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy: MAPLE-HCM[J]. J Am Coll Cardiol, 2025, 86(24): 2452-2467.

[13] Effect of aficamten compared with metoprolol in women versus men: analysis of MAPLE-HCM[C]//European Society of Cardiology Heart Failure Association Congress (ESC-HFA). Barcelona, 2026.

[14] Saberi S, Abraham TP, Choudhury L, et al. Aficamten treatment for symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy: 48-week results from FOREST-HCM[J]. JACC Heart Fail, 2025, 13(8): 102496.

[15] An open-label extension study of aficamten for Chinese patients with symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy: 48-week results[C]//European Society of Cardiology Heart Failure Association Congress (ESC-HFA). Barcelona, 2026.

[16] Masri A, Cardoso RN, Abraham TP, et al. Effect of aficamten on cardiac structure and function in obstructive hypertrophic cardiomyopathy: SEQUOIA-HCM CMR substudy[J]. J Am Coll Cardiol, 2024, 84(19): 1806-1817.

[17] Masri A, Maron MS, Bhatia A, et al. Aficamten for Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2026 Aug 28.