蛋白质磷酸化是调控细胞生命活动的核心可逆翻译后修饰机制，传统上由经典的蛋白激酶（kinome，约500余个成员）和蛋白磷酸酶（phosphatome，约180–200个成员）协同催化。然而，近年来一系列突破性研究揭示，部分代谢酶——这些传统上被认为仅参与糖代谢、脂代谢、核苷酸代谢等生化反应的“专职催化剂”——竟然也能“兼职”作为蛋白激酶或蛋白磷酸酶，直接参与信号转导，将细胞代谢状态与磷酸化依赖的信号网络紧密偶联。
近日，浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院吕志民教授团队在Trends in Biochemical Sciences发表了题为Metabolic enzymes moonlighting as protein kinases and phosphatases的综述。该文系统总结了代谢酶作为蛋白激酶和蛋白磷酸酶的最新研究进展，阐述了这类“兼职”功能在转录调控、细胞周期、代谢重编程、自噬、细胞存活与死亡、免疫应答及肿瘤发生中的关键作用，并讨论了靶向代谢酶“兼职”功能的治疗前景。
代谢与信号转导的直接偶联：一个新的生物学范式
传统的观点认为，代谢酶通过催化生化反应间接影响细胞信号—例如通过改变代谢中间产物的浓度或ATP/NADH等辅因子的可用性来调控激酶活性。然而，该综述总结的所有研究支持一个全新的模型：代谢酶本身即可直接作为蛋白激酶或蛋白磷酸酶，将代谢的变化转化为磷酸化依赖的信号输出以调节细胞的各项生物学活动。这一“兼职”功能使得代谢酶成为信号整合者，即在致癌信号和应激信号的触发下，协调代谢通量与信号转导，调控基因表达、细胞周期、自噬、细胞存活与死亡、免疫应答及肿瘤发生等多种细胞过程。
综述指出，参与葡萄糖代谢（PKM2、PGK1、HK、PFK、PFKFB4、PCK1）、果糖代谢（KHK-A）、脂质代谢（CHKα、PI3K）、核苷酸代谢（NDPKs）和肌酸代谢（CKB）的多种重要代谢酶均已被证实具有蛋白激酶活性，文中详细总结了相关分子机制，其中，糖酵解酶PKM2和PGK1作为双特异性蛋白激酶，可同时磷酸化丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸残基，底物谱广泛。近年来，糖异生途径的重要代谢酶果糖-1,6-二磷酸酶1（FBP1）则首次被证明代谢酶也可以作为蛋白磷酸酶，直接去磷酸化蛋白底物。这些发现共同拓展了传统的kinome和phosphatome的边界。
代谢酶“兼职”功能的调控机制
代谢酶如何在“经典代谢功能”与“兼职信号功能”之间切换？综述总结指出这一切换涉及多层次的精密调控：首先，翻译后修饰是关键的分子开关。磷酸化、乙酰化、O-GlcNAcylation和甲基化等修饰可诱导代谢酶发生构象变化、寡聚状态转变和亚细胞定位改变，从而暴露隐蔽的蛋白底物结合界面或催化位点，将代谢酶引导至细胞核、线粒体、内质网、脂滴等特定亚细胞区室，接触蛋白底物。其次，代谢酶的“兼职”催化活性并非简单地在同一个活性位点容纳不相关的底物，而是可能依赖于隐蔽界面、别构调节或非经典蛋白相互作用所产生的独特催化状态。此外， 代谢通量与磷酸化的直接偶联使细胞能够快速、分区化地响应环境信号，而无需依赖从头合成专门的激酶或磷酸酶。这种整合方式在肿瘤中尤为有利，因为代谢重编程和信号可塑性是肿瘤适应微环境的核心能力。多种代谢酶在细胞周期、自噬、铁死亡和免疫逃逸等通路上的汇聚，进一步表明代谢与信号转导作为紧密互联的调控通路共同发挥作用。
靶向代谢酶“兼职”功能：精准治疗的新方向
综述提出了本领域面临的四个核心科学问题：（1）什么样的进化压力促使代谢酶获得了作为蛋白激酶和磷酸酶的“兼职”角色？这种双重功能为细胞提供了何种选择性优势？（2）代谢酶的“兼职”激酶和磷酸酶活性在多大程度上普遍存在？这些潜在功能在哪些生理或病理条件下被激活？（3）调控代谢酶在经典代谢活性与非经典信号角色之间切换的精确结构机制是什么？（4）能否在不干扰必需代谢功能的前提下，选择性靶向代谢酶的“兼职”功能？如何利用这种选择性实现癌症和其他疾病的精准治疗？
从治疗角度看，靶向代谢酶的“兼职”信号功能而不干扰其必需的代谢催化活性，是极具前景的治疗策略。与必需的代谢功能不同，这些非经典信号活性可能主要在病理条件（如癌症、炎症和代谢性疾病）下被优先激活。
概念验证性研究已经支持这一策略的可行性，例如，通过稳定代谢酶的经典代谢构象来阻止其“兼职”信号功能的激活，或通过多肽阻断代谢酶与蛋白底物的相互作用及亚细胞重定位来抑制致癌信号，均能在保留必需代谢功能的同时抑制肿瘤生长。此外，激活FBP1等代谢酶的蛋白磷酸酶“兼职”活性也可能为肿瘤治疗提供新的机会。虽然这些策略仍处于临床前阶段，但它们为选择性靶向代谢酶“兼职”功能提供了有力的可行性证据。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.tibs.2026.09.006
制版人：十一
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