结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤。免疫检查点阻断疗法虽彻底改变了dMMR/MSI-H型结直肠癌的治疗格局，但约85%的结直肠癌为pMMR/MSS型，肿瘤呈免疫“冷肿瘤”状态，对抗PD-1治疗天然耐药，是临床亟待突破的难点。近年来，肠道菌群被证明深刻影响免疫治疗疗效，Akk菌丰度与抗PD-1应答正相关，但其在MSS型结直肠癌中的作用机制及临床转化价值尚不明确。
近日，四川大学华西医院马学磊教授团队在 Cell Host & Microbe 杂志在线发表了题为Akkermansia muciniphila attenuates macrophage efferocytosis to enhance anti-PD-1 efficacy in microsatellite-stable colorectal cancer的研究论文。该研究揭示了肠道共生菌嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila，简称Akk菌）通过抑制肿瘤相关巨噬细胞的胞葬作用（efferocytosis），激活cGAS-STING-I型干扰素通路，重塑肿瘤免疫微环境，从而增效抗PD-1治疗的新机制，并在一项I期临床试验中初步验证了Akk菌联合抗PD-1治疗晚期MSS型结直肠癌的安全性与疗效信号。
研究团队首先发现，结直肠癌患者粪便及肿瘤组织中的Akk菌丰度显著降低。在CT26、MC38等多种结直肠癌小鼠模型中，口服Akk菌可显著抑制肿瘤生长。单细胞测序联合流式细胞术分析显示，Akk菌处理显著减少了肿瘤内C1q⁺肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的比例，并下调Gas6、Axl、Mertk等胞葬作用相关基因。功能实验证实，Akk菌处理后TAMs吞噬清除凋亡肿瘤细胞的能力（即胞葬作用）显著下降，导致凋亡肿瘤细胞在肿瘤内蓄积，并伴随HMGB1等损伤相关分子模式（DAMP）释放增加。
机制上，研究团队阐明了一条完整的信号轴：Akk菌通过其外膜蛋白Amuc_1100激活巨噬细胞TLR2/NF-κB信号，抑制胞葬作用；凋亡细胞清除受阻后，肿瘤内双链DNA积聚，激活巨噬细胞内的cGAS-STING通路，促进I型干扰素（IFN-β）产生，进而激活效应性CD8⁺ T细胞，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。 上述信号轴的每一环节均经过阻断与回补实验的验证，因果关系明确。值得注意的是，巴氏灭活的Akk菌及重组Amuc_1100蛋白均可复制上述抗肿瘤效应，提示Akk菌的结构成分（而非上清代谢物）发挥关键作用，为开发安全性更高的灭活菌制剂提供了理论依据。
在联合治疗方面，Akk菌与抗PD-1联用在多种MSS型模型中显著优于任一单药，而在高免疫原性的MC38模型中无额外获益，提示该策略对“冷肿瘤”更具针对性；此外，Akk菌还可增效奥沙利铂化疗及放疗，显示其作为广谱治疗佐剂的潜力。
基于上述前临床证据，团队开展了一项单臂I期临床研究（NCT06865521），纳入22例晚期MSS型结直肠癌患者，给予巴氏灭活Akk益生菌联合以抗PD-1为基础的抗肿瘤治疗。结果显示，联合方案安全性良好，无4级及以上毒性、无益生菌相关感染；在21例可评估患者中，客观缓解率（ORR）达19%（含1例完全缓解），疾病控制率（DCR）达76%。其中一例经标准化疗及靶向治疗后进展的肺转移患者，在两个治疗周期后即达到影像学完全缓解。免疫监测显示，应答患者治疗后外周血IFN-γ、GZMB⁺及Perforin⁺ CD8⁺ T细胞升高，耗竭型CD8⁺ T细胞减少。
综上所述，该研究将巨噬细胞胞葬作用引入肠道菌群调控肿瘤免疫的机制框架，阐明了“Akk菌—巨噬细胞胞葬—cGAS-STING—I型干扰素—CD8⁺ T细胞”这一此前未被认识的完整机制链条，并通过I期临床试验提供了初步的临床转化证据，为占比约85%的MSS型结直肠癌患者克服免疫治疗耐药提供了“菌群干预”新策略。
四川大学华西医院马学磊教授为本文最后通讯作者，江雨婷、李光琦、周裕文为本文共同第一作者。
https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(26)00403-8
制版人： 十一
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