本文重点摘要
反复使用细胞外囊泡，身体受不受得了？
一项研究，给出了临床前答案。
研究发表于《Stem Cell Research & Therapy》。
连续30天，共10次静脉给药。
结果发现：未引发明显全身炎症。
血常规指标正常。
肝肾功能指标正常。
器官病理仅见轻微、局限的炎性改变。
整体耐受性良好。
这是细胞外囊泡反复给药领域，一份较扎实的安全性证据。
也为后续临床转化，提供了初步支撑。
当然，安全性高度依赖制备工艺。
也依赖纯度控制。
本期撰文：福建医科大学 YANG
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
细胞外囊泡，这几年在再生医学、抗衰领域热度持续走高。
它是细胞分泌的纳米级小囊泡。
装着蛋白质、RNA、脂质等活性物质。
比如，干细胞外囊泡相当于干细胞发挥修复作用的 “信使工具”。
外囊泡优势很明显： 易储存、好运输，不用考虑活排斥和成瘤风险。
在皮肤修复、关节损伤、脏器炎症等很多领域，
都展现出潜力。
但很多人都疑惑：
多次、反复使用，身体受得了吗？
外囊泡会不会在体内蓄积？
会不会慢慢诱发慢性炎症？
会不会给肝肾增加代谢负担？
最近，国内东南大学医学院的研究团队在《Stem Cell Research & Therapy》发表了一项研究[1]。
专门针对 “反复静脉输注脐带间充质干细胞外囊泡”，做了一套非常系统的安全性评价。
项目
内容
研究对象
人脐带间充质干细胞来源的细胞外囊泡（EV）
培养方式
用人血小板裂解液替代胎牛血清，全程无异种源成分
工艺意义
更贴近未来临床级细胞外囊泡的生产标准
剂量分组
低剂量组、高剂量组
给药途径
静脉注射
给药频次
每 3 天一次
给药周期
连续 30 天，共 10 次
设计目的
模拟临床上的疗程式给药（而非单次给药）
参照设置
PEG-脂质体参照组及生理盐水对照组
取样节点
第 5 次给药（疗程中期）、第 10 次给药（疗程结束），两个时间点分别检测
表二：五大安全性评估维度
评估维度
具体看什么
1
体内分布与代谢
外囊泡进入体内后去哪了、多久代谢掉
2
血液生化指标
血常规、肝肾功能等
3
免疫反应
血清炎症因子、趋化因子变化
4
器官病理损伤
脑、心、肝、脾、肺、肾 六大器官
5
分子机制
组织基因表达通路变化
体内去向：循环时间4小时，24小时内体代谢完毕
用荧光标记细胞外囊泡后追踪发现：
静脉输注后，
细胞外囊泡在血液里的半衰期大约 3 小时，
循环时间约 4 小时，
24 小时内基本从血液中清除干净。
对于静脉输注而已，器官分布上，肝脏是最主要的富集器官，其次是脾脏。
大脑、心脏几乎检测不到明显蓄积。
肠道里的信号也非常低。
作为对照的 PEG - 脂质体，在肝脏和脾脏都大量聚集，血液循环时间也更长。
两种囊泡的体内分布差异，也决定了它们后续的安全性差异[1]。
血液指标：没引发全身炎症，肝肾功能稳定
整个 30 天给药期里，
所有小鼠都没有死亡，
体重也没有大幅波动。
外囊泡的高低剂量组：
•白细胞、粒细胞等炎症相关的血常规指标，都没有异常升高；
•反映肝功能的 ALT、AST，反映肾功能的肌酐、尿素氮，全部在正常范围内。 没有出现全身炎症反应，也没有肝肾损伤的生化证据。
•细胞因子层面，细胞外囊泡组只有 IL-10、CCL22 等少数因子轻度升高。 没有出现大范围的促炎因子风暴。
简单说就是：反复使用，免疫有反应，但反应很温和，不是剧烈炎症[1]。
器官病理：脑心脾完好，肺肾有轻微炎性改变
研究对六大器官做了病理切片，用 0-4 分的评分体系评估损伤程度。
•大脑、心脏、脾脏：外囊泡组几乎没有病理损伤，和生理盐水的对照组没差别；
•肝脏：只有零星的小炎症病灶，不会进展，也不影响结构；
•肺、肾脏：能看到少量散在的炎症细胞浸润，肺泡壁有轻微增厚。但这只是损伤程度，比 PEG - 脂质体要轻很多[1]。
21项研究证实：外囊泡安全性优异，异体来源外囊泡也同样安全
近年来，发表的临床数据也证明：外囊泡的使用是安全的。
比如，发表于《Journal of Extracellular Vesicle》的一项系统性综述与荟萃分析，通过整合 21 项细胞外囊泡的临床数据指出：
（1） 细胞外囊泡疗法整体安全性优异；
（2） 异体来源细胞外囊泡具备安全层面的可行性。
（3） 接受细胞外囊泡干预后，多数患者实现了临床症状改善。
研究团队在 2024 年 1 月，
系统性检索了 MEDLINE（PubMed）、Web of Science、SCOPUS、EMBASE 等医学文献数据库，
以及 ClinicalTrials.gov、Cochrane 对照试验中心注册库等临床试验平台，
共获取 1714 条相关记录。
经过多轮筛选，最终仅纳入 21 项符合标准的临床研究。
这 21 项研究覆盖了癌症、呼吸道疾病、眼部疾病、神经系统疾病、泌尿系统疾病、创面修复等领域，
包含 I 期（12 项）、II 期（5 项）及混合阶段（4 项）试验，
共涉及 335 名患者，为后续的安全与疗效分析提供了充足样本[2]。
安全性是任何新型疗法进入临床的 “第一道门槛”，
这项研究通过 335 例患者的数据分析，给出了细胞外囊泡安全性的明确答案。
然而，需要注意的是，细胞外囊泡的安全性，很大程度是由工艺所决定的。
如果培养用胎牛血清，则会残留大量异种蛋白。
如果纯化不到位，混着细胞碎片、死细胞、培养基杂质。
因此，外囊泡生产过程中所使用的试剂、纯化工艺等都跟最终的安全性息息相关。
目前全球细胞外囊泡的临床试验，大多还是单次、低剂量给药。
未来仍需开展更多的人体多次反复使用的长期安全的研究。
小结
这项研究，
是目前细胞外囊泡反复给药领域非常扎实的一份临床前证据。
它用多维度的数据证明：
合格的、高纯度的脐带间充质干细胞外囊泡，
反复静脉给药，整体耐受性是不错的，仅存在轻微的局部炎症等。
需要注意的是，外囊泡的制备工艺与安全性息息相关。
工艺标准化、质量控制等是需要关注的重点。
未来仍需开展更多的临床及长期随访研究。
随着研究的开展，细胞外囊泡有望在更多领域发挥作用。
参考文献：
[1] Lan T, Tang TT, Di JJ, et al. Safety evaluation of repeated administration of umbilical cord mesenchymal stem cell-derived exosomes. Stem Cell Res Ther. 2026;17(1):349. Published 2026 Jul 8. doi:10.1186/s13287-026-05172-5
[2]https://doi.org/10.1002/jev2.1245
热门跟贴