*仅供医学专业人士阅读参考
胰腺癌是消化系统较具侵袭性的恶性肿瘤之一，5年生存率仅约为12%。超过80%的患者在确诊时已处于局部晚期或转移阶段，失去根治性手术机会。长期以来，化疗是晚期胰腺癌的主要治疗手段，但传统方案疗效有限，OS中位数仅为8~11个月。
近年来，随着分子分型研究的深入和靶向治疗的突破，胰腺癌内科治疗正经历从经验性用药向精准分型指导下的个体化治疗转变。泛RAS抑制剂和KRAS G12D选择性抑制剂Ⅲ期临床试验研究的成功，打破了KRAS“不可成药”的魔咒；CLDN18.2和TF等新兴靶点的靶向药物也展现出令人鼓舞的疗效；个性化肿瘤疫苗和靶向肿瘤微环境的免疫治疗策略不断涌现。本文系统梳理了近年胰腺癌内科治疗领域的最新进展，涵盖化疗分型指导、靶向治疗、免疫治疗三大方向，以期为临床实践和未来研究提供参考。
一、化疗：分型指导下的精准选择
（一）一线标准化疗方案
以吉西他滨为基础的单药或联合方案仍是体力状况较差患者的首选，而改良FOLFIRINOX和吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（AG方案）则是体能状态良好患者的标准选择。2024年NALIRIFOX方案（纳米脂质体伊立替康+5-FU/亚叶酸钙+奥沙利铂）获美国FDA批准一线治疗转移性胰腺导管腺癌（metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma，mPDAC），Ⅲ期临床试验NAPOLI-3研究显示OS中位数延长（11.1个月 vs. 9.2个月，HR=0.83，P=0.04）。
（二）亚洲人群的一线证据：GENERATE研究
JCOG1611（GENERATE）研究是首个在亚洲转移性胰腺癌患者中头对头比较AG、mFOLFIRINOX、S-IROX三种方案的Ⅲ期临床试验。研究结果显示AG组OS中位数达17.1个月，显著优于mFOLFIRINOX（14.0个月）和S-IROX（13.6个月），提示在亚洲人群中AG方案疗效可观且耐受性优于含伊立替康的FOLFIRINOX类方案，为中国患者的方案选择提供了重要依据。
（三）转录组学分型指导化疗选择
胰腺癌可依据转录组学特征分为经典亚型（约80%）和基底亚型（约20%），其生物学行为和对化疗的灵敏度差异有统计学意义。COMPASS研究显示经典亚型预后显著优于基底亚型（OS中位数为9.27 vs. 5.85个月，HR=0.47），且在基底亚型中AG疗效优于FOLFIRINOX，而经典亚型中两个方案疗效相当。
GATA6低表达多见于基底亚型，是FOLFIRINOX疗效差的预测因子，提示GATA6低表达的基底亚型患者应优先选择AG方案。SMAD4突变与FOLFIRINOX新辅助治疗后的转移进展率增高和手术切除率降低显著相关，SMAD4突变可能是FOLFIRINOX疗效的负性预测因子。未来一线化疗决策应综合考虑患者分子亚型和基因突变状态，实现“分型而治”。
基于COMPASS队列（n=1 085）建立的PurIST分类器通过8对基因对的表达排序将胰腺导管腺癌分为经典型和基底样型，其核心优势在于不依赖肿瘤纯度，且与GATA6原位杂交结果具有相关性（r=0.51，P < 0.001）。Matsuno等利用Tempus/GeneCentric数据库的931例真实世界样本验证了PurIST的临床价值：经典型与基底样型的OS中位数分别为11.8个月和7.0个月（HR=1.86），且经典型患者接受FOLFIRINOX方案的生存获益显著优于AG方案（HR=0.67，P=0.009），而基底样型患者两种方案差异无统计学意义，亚型-治疗交互效应具有统计学意义（P=0.002）。NeoPancONE新辅助队列（ n=84）进一步证实，PurIST经典型患者1年无事件生存率达77%，显著优于基底样型的43%（HR=0.30，P=0.003 5），而 GATA6 ISH（in situ hybridization）在该队列中未达到统计学意义。目前，前瞻性Ⅱ期临床试验PANCREAS研究（NCT04683315）正在按PurIST分型分配mFOLFIRINOX与AG方案，主要终点为12周客观缓解率，其结果将为这一分型系统的临床转化提供更高级别证据。
二、靶向治疗
（一） BRCA突变与PARP抑制剂
BRCA1/2胚系突变占转移性胰腺癌的4%~7%，这一特定人群对 DNA损伤药物和 PARP［poly（ADP-ribose）polymerase］抑制剂具有更高的敏感性。POLO研究奠定了奥拉帕利维持治疗的地位：对于一线铂类化疗 ≥ 16周未进展的胚系BRCA突变患者，奥拉帕利维持治疗显著延长了PFS中位数（7.4个月 vs. 3.8个月，HR=0.53，P=0.004），从而获得美国FDA和我国NMPA批准，成为胰腺癌精准靶向治疗的里程碑。
尽管POLO研究证实了奥拉帕利的临床获益，但总生存获益未能显现，提示需要进一步优化治疗策略。SWOG S2001是首个在胚系BRCA突变mPDAC中评估PARP抑制剂+抗PD-1（programmed death-1）维持治疗的随机临床试验，旨在探索在奥拉帕利基础上联合帕博利珠单抗能否进一步改善预后。该研究纳入73例患者，1：1随机分配至奥拉帕利+帕博利珠单抗组或奥拉帕利单药组。研究结果令人失望：联合组PFS中位数为8.2个月，单药组为6.4个月（HR=1.18，95%CI 0.64~2.17，P=0.70），组间 OS 差异无统计学意义；有效率有所提高，但同样差异无统计学意义（28% vs.18%，P=0.35）。该研究因预设无效性分析而提前终止。
尽管临床前研究提示PARP抑制剂可上调PD-L1表达、激活cGAS-STING通路、增强细胞毒性T细胞浸润，但在未经进一步生物标志物筛选的胚系BRCA突变人群中，抗PD-1治疗未能增强PARP抑制剂的维持疗效。奥拉帕利单药仍是铂类敏感型胚系BRCA突变mPDAC的标准维持治疗。后续计划对储存的生物样本进行相关性分析，探索CTLA-4抑制剂或基于生物标志物筛选的精准策略。
BRCA回复突变（reverse mutation）是PARP抑制剂耐药的重要机制之一。BRCA1/2回复突变通过恢复蛋白功能重建同源重组修复（homologous recombination repair，HRR），从而导致对PARP抑制剂和铂类药物的交叉耐药。未来研究应聚焦于针对特定BRCA1/2突变的功能学研究，以优化风险预测模型并开发个体化的突变靶向治疗策略，同时探索联合替代DNA修复通路抑制剂（如POLθ、ATR、CHK1/2等）以克服回复突变介导的耐药性。
（二）RAS抑制剂
1.泛RAS抑制剂
利用广谱RAS通路阻断，实现临床获益。胰腺癌是较典型的KRAS驱动型实体瘤之一，KRAS突变发生率约为90%，其中G12D、G12V和G12R构成主要亚型。长期以来，KRAS蛋白因缺乏传统意义上的结合口袋，被视为“不可成药”靶点。泛KRAS是绕开单一等位基因限制，覆盖胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）中高频存在的G12D、G12V、G12R及其他RAS变异。代表药物达拉索拉西布（RMC-6236，daraxonrasib）属于口服RAS（ON）多选择性三元复合物抑制剂，可结合细胞内cyclophilin A并与GTP结合活化态RAS形成复合物，从而抑制下游MAPK（mitogen-activated protein kinase）信号。在2026年ASCO年会公布并发表于The New England Journal of Medicine的RASolute 302 Ⅲ期临床试验研究中，既往治疗的mPDAC患者接受达拉索拉西布相比研究者选择化疗显著改善结局：总体人群OS中位数为13.2个月 vs. 6.7个月（HR=0.40），PFS中位数为7.2个月 vs. 3.6个月，ORR 为31.6% vs. 11.2%。在RAS G12突变人群中，PFS中位数为7.3个月 vs. 3.5个月，ORR约为33.2%。治疗中断率低于化疗，皮疹、胃肠道反应等总体可管理。这是PDAC KRAS/RAS直接靶向治疗首次在Ⅲ期临床试验随机研究中证明OS获益。需注意，该研究92%的入组患者携带RAS G12突变，而研究在所有RAS突变亚型患者中均观察到一致的获益，证明了泛RAS抑制策略的广谱价值。目前，RASolute 303研究已启动，在一线mPDAC中评估达拉索拉西布单药及联合化疗方案的疗效。
2.KRAS G12D抑制剂
选择性靶向高频突变，探索胰腺癌临床获益。KRAS G12D是PDAC最重要的突变亚型，约占40%。从MRTX1133开始，目前已有多个在研的KRAS G12D药物，机制主要为KRAS抑制剂和蛋白降解剂。Zoldonrasib（RMC-9805）是一种口服 RAS（ON）KRAS G12D选择性三元复合物抑制剂。既往PDAC Ⅰ期临床试验数据显示，在KRAS G12D突变PDAC可评估患者中的ORR约为 30%，疾病控制率（disease control rate，DCR）约为 80%。2026年报道的多个早期数据，包含INCB161734、TSN1611、setidegrasib（ASP3082）等，在经治晚期胰腺癌患者中的单药ORR为24%~37%，3级以上治疗相关不良事件（treatmentrelated adverse event，TRAE）可控，但更多的生存数据目前尚未达到。在一线治疗中，基于2026年ASCO年会报道的HRS-4642单臂Ⅱ期临床试验研究数据，目前已开展HRS-4642联合AG方案对比安慰剂联合AG一线治疗KRAS G12D突变晚期胰腺癌的Ⅲ期临床试验研究（NCT06770452）。此外，GFH375是一种口服高活性、高选择性KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂，目前也正在开展转移性胰腺癌的Ⅲ期临床试验研究。
3.KRAS抑制剂的联合策略
联合化疗是当前最实际和证据最多的策略。INCB161734联合AG或mFOLFIRINOX已在2026年ASCO GI证明初步安全性及可行性，Ⅱ期推荐剂量（recommended phase 2 dose，RP2D）联合AG队列中主要3级以上毒性为中性粒细胞减少，未见因INCB161734停药。HRS-4642联合AG的Ⅰb/Ⅱ期临床试验研究在30例一线KRAS G12D突变PDAC中确认的ORR为60.0%，DCR为93.3%，但随访时间仅为4.4个月，PFS尚未成熟，3级以上TRAE发生率为77.4%，主要为骨髓抑制。此外，RASolute 303研究正在一线评估联合AG的疗效及安全性，若研究结果为阳性，可能重塑一线治疗格局。
联合靶向的核心是阻断适应性反馈和利用合成致死。2026年最引人关注的是vopimetostat［蛋白精氨酸甲基转移酶 5（protein arginine methyltransferase 5，PRMT5）抑制剂］+达拉索拉西布在甲硫腺苷磷酸化酶（methylthioadenosine phosphorylase，MTAP）缺失、RAS突变PDAC中的早期结果：截至2026年5月28日，vopimetostat联合达拉索拉西布在既往治疗MTAP缺失/RAS突变PDAC中显示ORR为92%，DCR为100%，6个月PFS率为90%。虽然样本量较小，但提示“RAS抑制+MTAP/PRMT5合成致死”可能形成无化疗的精准组合。Zoldonrasib联合vopimetostat的KRAS G12D突变队列亦显示早期活性，ORR为52%（14/27，10例确认），DCR为96%，6个月PFS率为74%，较泛RAS抑制剂的疗效有一定差距。其他联合策略包括KRAS G12D抑制剂联合EGFR/ERBB、SHP2/SOS1、MEK、FAK、PARP 或 PI3K/BRD4抑制剂，其中 PARP+MRTX1133、ERBB+MRTX1133、FGTI-2734+MRTX1133均已有临床前协同证据。
PDAC对免疫检查点抑制剂整体不敏感，原因包括低免疫原性、致密基质、髓系抑制和T细胞排斥。KRAS抑制可降低肿瘤细胞MAPK驱动的免疫抑制信号，增加抗原呈递和T细胞浸润，因此为联合免疫提供机制基础。RMC-9805临床前研究显示其可通过细胞因子调节改善肿瘤免疫微环境，并与抗PD-1单抗在KRAS G12D突变模型中协同。MRTX1133相关临床前研究也提示KRAS G12D抑制可与免疫治疗形成协同，部分模型中出现持久肿瘤清除。不过截至2026年7月，KRAS抑制剂联合PD-1/PD-L1在PDAC中仍主要处于临床前或早期转化阶段，尚未形成可改变实践的随机临床证据。
（三）靶向CLDN18.2药物
与KRAS等经典癌基因靶点不同，CLDN18.2（claudin 18.2）属于非癌基因靶点，其核心特征：①不直接参与肿瘤细胞增殖；②通过调控MAPK、PI3K/AKT、Hippo/YAP等信号通路影响肿瘤进展；③靶向性源于细胞谱系特征与组织结构改变。此外，胰腺癌中CLDN18.2的表达与胃癌不同，为异位异常表达，细胞膜和细胞质均有分布，且由KRAS基因突变诱导，免疫微环境呈免疫抑制型。CLDN18.2阴性患者中，基底亚型占比高达98.6%，而在过表达组中经典亚型占主导地位。CLDN18.2阳性患者的OS中位数和PFS中位数均显著优于阴性患者。但多因素校正分析显示，CLDN18.2并非独立预后因素，其预后相关性可能与基底亚型本身预后更差有关。
1.单克隆抗体
佐妥昔单抗（zolbetuximab）是首个进入临床试验的CLDN18.2靶向单抗。两项Ⅲ期临床试验GLOW研究和SPOTLIGHT研究证实其在CLDN18.2阳性胃癌患者一线治疗中的显著获益。然而，佐妥昔单抗联合AG方案一线治疗转移性胰腺癌的Ⅱ期临床试验研究未达主要终点，提示胰腺癌需要更优化的单抗或联合策略。
FG-M108是我国自主研发的潜在best-in-class CLDN18.2单抗，采用中等结合亲和力设计以降低非肿瘤靶向毒性，同时增强ADCC效应。Ⅰ期临床试验研究显示，FG-M108联合AG方案一线治疗CLDN18.2中过表达（≥ 40%肿瘤细胞2+及以上）胰腺癌患者，ORR达34.4%，DCR高达100%，PFS中位数达9.7个月，DoR中位数达9.8个月。基于此，FG-M108联合AG方案一线治疗CLDN18.2阳性胰腺癌的Ⅲ期临床试验研究正在进行中。
2.双特异性抗体
双特异性抗体包括同时靶向CLDN18.2和 CD3（cluster of differentiation 3）或者 CD47（cluster of differentiation 47）的双抗，这一大类药物旨在改构后尽量降低不良反应发生率，看到初步疗效后主要采用与一线化疗联合的策略直接进入一线治疗。
IBI-389是首款靶向CLDN18.2/CD3的双特异性抗体，可同时结合肿瘤细胞CLDN18.2和T细胞CD3，诱导免疫突触形成，从而激活T细胞杀伤。Ⅰ期临床试验研究纳入72例CLDN18.2阳性晚期实体瘤患者，其中CLDN18.2 2+/3+ ≥ 40%的27例患者ORR达38.9%，DCR达66.7%，显示较好的疗效信号，但该药物对正常胃黏膜的损伤不可忽视，该研究后因战略调整终止。
QLS31905同样靶向CLDN18.2/CD3，但优化了二者结构为2：1的比例，2026年ASCO会议报道了Ⅰb/Ⅱ期临床试验研究。剂量扩展阶段数据显示，QLS31905 800μg/kg每3周1次联合AG方案一线治疗胰腺癌（n=52），ORR达61.5%，DCR达92.3%，DoR中位数为8.9个月，PFS中位数为8.18个月，OS未达到。值得关注的是，在CLDN18.2低表达亚组（n=15）中，ORR仍达60.0%，DCR 达 93.3%，PFS中位数达8.74个月，OS中位数为15.61个月，提示该药可能惠及更广泛人群。目前QLS31905已进入Ⅲ期临床试验。
Spevatamig（PT886）是 靶 向 CLDN18.2/CD47的 双 特异性抗体。CD47是“别吃我”信号，阻断后可激活先天免疫。PT886对CD47结合端进行了优化，与人红细胞CD47结合力更低，可降低血液毒性。PT886联合AG一线治疗转移性胰腺癌的Ⅱ期临床试验研究显示，2mg/kg每周1次方案疗效优于传统AG方案，OS中位数达14.7个月，且不同CLDN18.2表达水平患者均观察到疗效。目前Ⅲ期临床试验研究正在进行。
3.抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）
目前胰腺癌领域在研的ADC中，多数搭载拓扑异构酶Ⅰ抑制剂作为效应载荷，除BA3121采用微管抑制剂为载荷外，目前主要在后线治疗中开展临床探索。
IBI-343采用全人源化抗CLDN18.2抗体、IgG1 Fc段沉默设计，搭载拓扑异构酶Ⅰ抑制剂exatecan，药物抗体比（drug-to-antibody ratio，DAR）为4。Ⅰ期临床试验研究显示，6mg/kg剂量组CLDN18.2过表达（2+/3+ ≥ 60%）患者（n=44）疗效显著优于低表达组：ORR为22.7% vs. 0；PFS中位数为5.4个月vs 1.4个月；OS中位数为9.1个月 vs. 6.2个月。目前IBI-343针对CLDN18.2过表达患者后线资料的Ⅲ期临床试验研究正在进行。
BL-M05D1的Ⅰ期临床试验研究确定5.0mg/kg为最大耐受剂量，4.0mg/kg为RP2D。在CLDN18.2阳性胰腺癌队列（n=104，既往化疗失败）中，4.0mg/kg组（n=38）ORR达26.3%，DCR达89.5%，PFS中位数为5.6个月，OS中位数为14.2个月。
XNW27011/ASP546C的Ⅱ期临床试验研究入组49例CLDN18.2阳性晚期胰腺癌患者，3.0mg/kg剂量组（n=30）ORR达26.7%，DCR达83.3%，PFS中位数为5.2个月，OS中位数为10.0个月。亚组分析显示，既往未使用过拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的患者ORR达46.2%，但即使既往用过拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的患者ORR仍达30.8%，显示该药在后线治疗及这部分患者中的应用潜力。
4.嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）治疗
CT041是全球首个靶向CLDN18.2 CAR-T治疗，已批准上市。Ⅱ期临床试验研究纳入24例既往治疗失败的CLDN18.2阳性（2+/3+ > 40%）胰腺癌患者，回输CAR-T后，ORR达 16.7%，DCR达 70.8%，70.8% 的 患 者 CA19-9（carbohydrate antigen 19-9）下降 ≥ 30%。PFS中位数为3.3个月，OS中位数为10.0个月，DoR中位数为9.5个月。值得注意的是，获得PR/SD患者的预后显著优于PD患者（PFS中位数为6.0个月 vs. 1.0个月；OS中位数为17.6个月 vs. 4.0个月）。
然而，靶向CLDN18.2的治疗需密切关注受试人群的筛选阈值。目前，不同药物界定的CLDN18.2阳性表达标准尚未统一，其2+/3+表达比例的阈值自 ≥ 10%至 ≥ 60%，且不同研究间的疗效差异显著，因此亟须针对具体药物及相关临床研究进行针对性分析。此外，如何根据各靶向药物的分子特性，优化其与现有标准疗法（如化疗、免疫治疗）的联合策略，以实现疗效的最大化，仍是当前临床探索的重点。
（四）靶向组织因子药物
靶向组织因子（tissue factor，TF）的ADC是胰腺癌领域另一备受瞩目的新兴方向。组织因子（又称凝血因子Ⅲ）是一种跨膜糖蛋白，在正常组织中主要被血管内皮隔离于血液系统之外，但在多种实体瘤中异常过表达，参与肿瘤生长、侵袭和转移。研究显示，TF在胰腺癌中的阳性表达率高达93%，使其成为ADC的理想靶点。目前全球范围内已有多款TFADC进入临床阶段，其中维替索妥尤单抗是首个获批上市的TF-ADC，已获美国FDA批准用于铂类耐药复发/转移性宫颈癌（innovaTV 301研究，OS：HR=0.70，P=0.003），其在胰腺癌中的早期探索亦在进行中（innovaTV 207研究）。
更值得关注的是，国产TF-ADC在胰腺癌领域取得了突破性进展：MRG004A采用定点偶联技术连接TF靶向单抗与甲基澳瑞他汀 E（monomethyl auristatin E，MMAE）载荷。2025年ESMO会议报道的Ⅰ期临床试验研究显示，在39例晚期胰腺癌患者中，二线治疗组（10例）的ORR达40.0%、DCR为80.0%、PFS中位数为5.8个月、OS中位数为13.2个月；三线及以上治疗组（27例）ORR达18.5%、DCR为70.4%。该药已获 国家药品监督管理局药品审评中心突破性治疗药物认定（2025年8月），针对既往经至少二线治疗失败的晚期胰腺癌的Ⅲ期临床试验研究已于2026年初启动。另一款国产TF-ADC XNW28012同样表现亮眼，已启动了针对三线治疗胰腺癌的Ⅲ期临床试验研究。此外，SYS6051等新一代TF-ADC也相继进入临床。TF-ADC有望成为胰腺癌后线治疗的重要新选择，其与免疫检查点抑制剂的联合策略亦是当前探索的热点方向。
（五） RAS突变：MEK抑制剂
Atebimetinib是一种高选择性、强效的MEK1/2变构抑制剂，采用每日通路重置的脉冲式给药策略，可克服RAF旁路激活引起的耐药。2026年ASCO年会报道的Ⅱa期临床试验研究显示，阿特比替尼320mg每日一次联合AG一线治疗mPDAC，在89例患者中确认ORR超过50%，PFS中位数和OS中位数数据令人鼓舞，且安全性可控， ≥ 3级贫血和中性粒细胞减少均与化疗本身相关，MEK抑制剂相关的唯一 ≥ 3级不良事件（adverse event，AE）为皮疹（5%）。MEK抑制剂的疗效与特定RAS密码子突变无关，具有广谱适用潜力。
三、免疫治疗：靶向微环境的多元策略
胰腺癌素来被视为“免疫冷肿瘤”，高度免疫抑制的肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）是核心障碍——致密的细胞外基质、丰富的肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast，CAF）和髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）、稀少的细胞毒性T细胞，共同构成了免疫治疗难以逾越的屏障。近年来，围绕TME不同组分的靶向策略不断涌现。
（一）化疗靶向免疫联合化疗
NASCA研究与PAGG研究均探索了抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂及化疗一线治疗晚期胰腺癌的疗效。两项研究试验组分别入组45例和119例患者，结果显示出高度的一致性与互证性：ORR为51.1% vs. 49.5%，PFS中位数为7.9个月 vs. 7.8个月，OS中位数为13.0个月 vs. 13.9个月。
基于上述协同机制与前期数据，一项评估索凡替尼联合卡瑞利珠单抗及白蛋白紫杉醇+吉西他滨（AG方案）的随机对照Ⅱ/Ⅲ期临床试验得以开展。Ⅱ期临床试验阶段两组均入组31例晚期胰腺癌患者，结果显示，四药联合治疗组的ORR显著优于对照组（67.7% vs. 41.9%）；PFS中位数较对照组显著延长（7.2个月 vs. 5.5个月，HR=0.499）；OS中位数在联合治疗组尚未达到，显著优于对照组的8.48个月（HR=0.555）。在安全性方面，两组 ≥ 3级TRAE发生率分别为80.6%和61.3%，整体安全可控，未发生治疗相关死亡。目前该研究的Ⅲ期临床试验阶段正在进行中。上述系列研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成药物及化疗可发挥协同增效作用，是克服胰腺癌免疫抑制微环境的关键策略。
（二）个性化肿瘤疫苗
RGL-270和XP-004均为个性化mRNA肿瘤疫苗。2026年ASCO年会报道的Ⅰ期临床试验研究评估了RGL-270联合阿得贝利单抗及mFOLFIRINOX以及XP-004+特瑞普利单抗辅助治疗可切除PDAC的疗效。各入组16例可评估患者，均产生了特异性T细胞应答。这两项研究验证了胰腺癌个性化新抗原疫苗联合免疫检查点抑制剂的疗效，证明了在辅助治疗阶段诱导持久肿瘤特异性免疫应答的可行性。
（三）靶向TME不同组分的免疫策略
1.靶向调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）
Treg在胰腺癌TME中高度富集，是免疫抑制的主要执行者。CCR8（C-C chemokine receptor 8）在肿瘤浸润Treg上特异性过表达，是精准靶向Treg的理想标志物。LM-108（CCR8单抗）联合PD-1二线治疗晚期胰腺癌，74例患者ORR达17.6%，DCR为62.2%，PFS中位数为3.1个月，OS中位数为10.0个月。值得注意的是，既往接受过PD-1单抗治疗的20%患者仍可获益（ORR约20%），提示CCR8靶点在胰腺癌免疫调节中的潜能。
2.靶向树突状细胞和髓系细胞的CD40激动剂
树突状细胞和巨噬细胞是连接固有免疫与适应性免疫的关键桥梁。Mitazalimab（CD40激动剂）联合mFOLFIRINOX的Optimize-1研究显示：确认ORR为40%，DCR为79%，DoR中位数为12.5个月，OS中位数为14.3个月（历史mFOLFIRINOX为11.5个月，HR=0.64）。机制上，CD40激动剂通过激活B细胞、巨噬细胞和树突状细胞，促进肿瘤特异性T细胞扩增，与化疗序贯使用可实现免疫增敏。
四、未来展望
目前多项Ⅲ期临床试验研究正在同步推进，涵盖化疗、靶向和免疫三大领域。
一线化疗联合新时代
RAS抑制剂（达拉索拉西布±AG、HRS-4642+AG）、CLDN18.2靶 向 药 物（QLS31905+AG、spevatamig+AG）、靶免联合治疗（安罗替尼+TQB2868+AG、索凡替尼+卡瑞利珠单抗+AG、依沃西单抗+CD47单抗+AG）等结果将改变一线标准。
术后辅助治疗
RGL-270个性化疫苗+ICI+mFOLFIRINOX、RASolute 304（达拉索拉西布辅助）等探索术后预防复发策略。
后线靶向治疗
RAS抑制剂（GFH375）、CLDN18.2 ADC（IBI343）、TF-ADC（MRG004A、XNW28012）给后线治疗提供更多策略依据。综上所述，胰腺癌内科治疗正在经历从“化疗一统”到“精准分型、靶向优先、免疫联合”的范式转变。化疗仍是基石，分型指导使疗效最大化；靶向治疗领域，泛RAS和KRAS G12D抑制剂打破了“不可成药”魔咒；免疫治疗虽仍处于艰难探索阶段，但靶向TME多元组分的策略正在改写“免疫冷肿瘤”的认知。随着多项Ⅲ期临床试验研究结果的陆续揭晓，胰腺癌治疗有望在未来3~5年内实现从后线探索到一线标准治疗的全面突破。精准分型指导下的个体化治疗策略，终将把“癌王”转化为可治、可控的慢性疾病。
来源：肿瘤笔记
责编：书池
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