加州大学圣地亚哥分校的研究人员绘制了迄今为止最详细的人类心力衰竭中基因调控是如何崩溃的图谱，揭示了疾病发展过程中基因在特定细胞类型中如何受到控制，并指出了潜在的新治疗靶点。
这项发表在《科学》杂志上的研究整合了多层基因组数据，在单细胞层面上揭示了心力衰竭背后的内在规律。
“我们的目标是利用这一图谱发现可用于治疗的靶点，”加州大学圣地亚哥分校医学院医学教授、医学博士尼尔·奇说。“目前，心脏病学最大的限制之一不是缺乏工具，而是缺乏靶点。这类数据正在改变这一局面。”
心力衰竭仍然是全球致病和致死的主要原因，然而治疗选择仍然有限，只有少数疗法被证明能显著改善预后。一个主要挑战一直是识别可干预的生物学靶点。
尽管基因研究已经发现了许多与心脏病相关的基因变化，但其中超过85%的变化位于DNA的非编码区域——这些片段不编码蛋白质，而是调控基因在何时、以何种方式开启或关闭——因此很难确定它们是如何导致疾病的。
逐细胞探究心脏
为了解决这个问题，研究团队分析了36个人的心脏组织，包括心力衰竭患者和非心力衰竭患者。利用先进的单细胞技术，团队分析了超过75万个心脏单细胞中基因的调控和组织方式。
“这项研究的独特之处在于能够在同一细胞中整合多层基因组调控，”加州大学圣地亚哥分校医学院细胞与分子医学荣休教授、纽约基因组中心科学主任兼首席执行官Bing Ren博士说。
“这些技术让我们不仅能看哪些基因是活跃的，还能理解基因组是如何组织和调控的，揭示此前无法获取的调控元件和相互作用信息。”
这种综合方法使团队能够识别出12种主要的心脏细胞类型和数十种亚群，每种都有自己独特的基因调控模式。他们发现，心力衰竭与细胞构成的重大变化相关，包括成纤维细胞（负责产生结构支撑和疤痕组织的细胞）和免疫细胞数量增多，以及心肌细胞（负责收缩的细胞）减少。
该研究还揭示了基因调控的广泛变化。在来自衰竭心脏的细胞中，研究人员识别出超过10,000个表达发生改变的基因和超过50,000个DNA可及性发生改变的区域，也就是蛋白质与DNA结合难易程度的变化。这些变化在心肌细胞和成纤维细胞中尤为显著，这些细胞的调控网络出现了广泛重塑。
疾病状态形成之处
重要的是，团队发现了与疾病相关的独特细胞状态。例如，心肌细胞经过几种中间细胞状态，从健康状态逐步发展为病变状态。研究人员还识别出健康成纤维细胞转化为活化成纤维细胞和肌成纤维细胞的通路——已知这些细胞类型在心力衰竭中会促进纤维化和组织重塑。
“这些中间状态正是疾病活跃发展的阶段，”Chi说。“如果我们能够理解并针对这些转变进行干预，我们或许能够更早、更有效地进行干预。”
这项研究还为遗传风险如何导致心力衰竭带来了新的认识。通过将该图谱与全基因组关联数据整合，研究团队发现，与疾病相关的遗传变异集中在特定细胞类型中活跃的调控区域——尤其是心肌细胞，并且通常通过长距离DNA相互作用来影响基因表达。
这表明，在心肌细胞中活跃的基因可能比在其他心脏细胞类型中活跃的基因更有希望成为心脏病的治疗靶点。
除了加深对心脏病的理解外，这项工作还有助于解决遗传学中一个长期存在的挑战：确定哪些遗传变异才是真正致病的，以及它们影响哪些基因。通过梳理这些关联，研究人员提供了一个框架，用以将遗传风险与心脏病中特定的生物学机制关联起来。
“这是从更高层面看待疾病生物学，”Chi说。“我们不再只是问哪些基因被开启或关闭，而是开始理解它们的调控在基因组范围内是如何被控制的——而大多数疾病风险其实就藏在那里。”
靶向治疗路线图
除了直接的研究发现之外，这项研究还为科学界建立了一个全面的资源。该数据集可用于识别新的药物靶点，尤其是在治疗选择仍然有限的领域。
“这项研究描绘了正常和衰竭人类心脏全部四个腔室的主要心脏细胞类型的全貌，”犹他大学健康中心心血管医学教授 Stavros Drakos 医学博士表示。“这些发现为心力衰竭发生发展的生物学通路建立了机制框架，并为开发心力衰竭新疗法提供了多个靶点。”
展望未来，团队已经在努力将这些发现转化为潜在的治疗方法，通过建立筛选流程来测试分析中识别出的候选靶点。
“通过将遗传风险、基因调控和细胞特异性疾病过程联系起来，这项研究为心力衰竭的精准治疗提供了蓝图，”Chi 说。“它为在正确的时间、针对正确的细胞、靶向正确的机制打开了大门。”
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