撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
溶酶体（Lysosome）维持着高度酸化（pH=4.5-5.0）的内部环境，以调控 H+ 依赖的水解酶介导的降解作用。此外，溶酶体的酸性 pH 还能在细胞质一侧调控多种细胞器功能，这也意味着必须存在一种从溶酶体内部到细胞质的机制将内部的酸度信息传递给细胞质中的效应因子。然而，H+（即质子）如何从溶酶体中“泄漏”出来以调控细胞质中的细胞器功能，目前仍不清楚。
2026 年 1 月 26 日，中国科学院杭州医学研究所/湖南大学谭蔚泓院士 、湖南大学邱丽萍教授、浙江大学徐浩新教授等，在 Nature 子刊Nature Cell Biology上发表了题为： DNA nanodevices detect an acidic nanolayer on the lysosomal surface 的研究论文。
该研究利用创新的DNA 纳米设备（DNA Nanodevice，DN），首次在活细胞中直接观测到溶酶体表面存在一个至多 21 纳米厚的酸性纳米层。这一发现表明，溶酶体就像一座城堡，不仅内部是酸性环境，外部还环绕着一道“酸性护城河”，此外，这道“酸性护城河”还决定着溶酶体在细胞中的定位，且与帕金森病密切相关。
这项研究不仅改写了我们对溶酶体功能的认知，也开创了细胞器表面微环境研究的先河。
DNA 纳米设备：打开细胞器研究新窗口
溶酶体是细胞内的“消化器官”，其内部的酸性环境对于分解废物至关重要。但科学家一直困惑：溶酶体内部的酸性如何影响细胞质中的活动？传统工具只能测量溶酶体内部 pH 值，对其膜外环境束手无策。
在这项最新研究中，研究团队巧妙设计了DNA 纳米设备（DN），将其稳定锚定在溶酶体膜的外表面。
如图所示，这些 DNA 纳米设备包含胆固朜标签用于膜锚定，以及 pH 敏感荧光染料，能够特异性地测量溶酶体膜外侧的 pH 值。通过这种创新技术，研究团队得以一窥溶酶体外表面的微观环境。
发现酸性纳米层：溶酶体的“护城河”
令人惊讶的是，研究团队发现，在所有溶酶体外部，都存在一个稳定的酸性层，其 pH 值比中性的细胞质低 0.2-0.7 单位，相当于氢离子（H+）浓度高出 2-5 倍。这一酸性纳米层厚度至多可达21 纳米，形成了一个独特的微环境。
进一步研究发现，这个酸性纳米层的形成和维持主要依赖于TMEM175蛋白——这是一种与帕金森病相关的溶酶体氢离子流出通道。
当敲除 TMEM175 基因后，溶酶体表面的酸性纳米层几乎消失；而过表达 TMEM175 则增强了其厚度。这表明 TMEM175 是维持溶酶体外表面这一特殊微环境的关键因子。
酸性纳米层指挥溶酶体“归位”
更引人注目的是，这个酸性纳米层直接调控着溶酶体在细胞内的位置。在营养充足时，溶酶体分散在细胞周边；而在饥饿时，它们会向细胞核周围聚集。
研究团队发现，决定溶酶体在细胞中定位的并不是溶酶体内部酸度，而是其外表面的酸性纳米层。研究团队进一步鉴定出，RILP蛋白作为溶酶体旁的酸性传感器，能够感知酸性纳米层的 pH 变化，进而招募动力蛋白，将溶酶体拉向细胞中心。
当酸性纳米层被破坏，溶酶体就失去了“导航”，无法正常移动。这在神经元中尤其重要，因为TMEM175功能障碍与帕金森病密切相关。
疾病治疗的新靶点
这项研究不仅揭示了细胞器调控的新机制，还为相关疾病治疗提供了新思路。TMEM175是帕金森病的重要风险因子，该研究发现，在疾病模型中，溶酶体表面的酸性纳米层异常，导致溶酶体分布紊乱。
通过调控这个酸性纳米层，可能能够干预溶酶体相关疾病进程，从而为未来开发针对溶酶体功能的疗法提供了新靶点。
此外，这项研究还开创了细胞器表面微环境研究的先河，DNA 纳米设备的成功应用，也为研究其他细胞器表面的离子和分子梯度提供了强大工具。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41556-025-01855-y
热门跟贴