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随着T-DXd这一革命性ADC在中国获批，HER2突变晚期NSCLC患者迎来了治疗新选择，标志着我国在该领域治疗的重大突破。
HER2作为肿瘤靶向治疗领域关键的生物标志物，针对其不同变异形式的药物研发已成为该领域研究的重要方向。在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）率先开启了肺癌ADC药物治疗的新篇章，并成为首个在HER2突变型NSCLC领域获批的靶向治疗药物。2024年2月4日，T-DXd用于治疗存在HER2激活突变、既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性NSCLC成人患者的适应症已经获得CDE优先审评，并于2024年10月14日正式获批，成为中国首款肺癌治疗领域的ADC药物，拉开我国抗HER2靶向治疗新篇章！
NMPA官网截图
值此契机，医学界肿瘤频道特邀浙江大学医学院附属第一医院周建英教授对T-DXd在华获批及HER2突变NSCLC治疗领域相关研究进展发表真知灼见，以启迪临床实践。
HER2突变NSCLC患者存在困境，亟需寻求新的治疗策略
NSCLC约占总体肺癌病例的85%[1]，其中大约2-4%的患者携带HER2基因突变[2]，亚洲NSCLC患者HER2突变比例较高[3]。CHAPTER研究揭示，我国NSCLC患者中HER2突变的发生率大约为3.8%[4]。HER2突变型NSCLC在女性、非吸烟者以及肺腺癌患者中更为常见，且通常不会与其他驱动基因变异共存[5,6]。
既往针对HER2突变NSCLC患者缺乏有效的选择性靶向药物，并且根据《2024版中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》在对于HER2突变NSCLC的一线及后线治疗，主要还是参考IV期无驱动基因突变NSCLC患者的治疗方案[7]。以免疫治疗为基础的方案已成为一线标准治疗选择，然而，在疾病进展后，化疗为主要的可选治疗方式，中位无进展生存期（PFS）仅约2.8-4.2个月，并伴随一定的不良反应[8,9]。虽然NSCLC人群中HER2突变率并不高，但由于我国人口基数大，患者群体庞大，晚期NSCLC后线治疗仍旧存在未被满足需求，亟需探索新的治疗方案。
T-DXd立足独特结构与机制，开创晚期NSCLC治疗新时代
近年来，随着机制的创新和技术日益成熟，ADC药物发展迅猛。ADC药物可利用单克隆抗体的特异性，将细胞毒药物精准递送至目标抗原的肿瘤细胞，最大限度的减少细胞毒药物对正常组织损伤的同时，实现了更宽的治疗窗。T-DXd是NSCLC治疗领域首个获批用于经治HER2突变晚期NSCLC患者的ADC药物。T-DXd能取得如此好的疗效，离不开其别具一格的结构和作用机制。
T-DXd采用第一三共独创的DXd-ADC平台研发，抗体部分选择人源化的抗HER2的IgG1单克隆抗体，并通过第一三共特有的偶联技术，与高活性的拓扑异构酶I抑制剂载药偶联，具有更强的抗肿瘤作用[10]；稳定的四肽可裂解连接子，提高安全性[11]；高达8的DAR，更多载药进入肿瘤细胞，提升抗肿瘤作用；同时，强效的旁观者效应扩大了杀伤肿瘤细胞的范围[12]。这些特性共同为T-DXd在晚期NSCLC治疗中的成功应用提供了有力支撑。
图1. T-DXd的结构及抗肿瘤优势
DESTINY-Lung系列研究突破性进展，T-DXd成为中国首个NSCLC治疗领域获批的ADC药物
新型ADC药物T-DXd的问世为经治的HER2突变NSCLC患者带来了治疗希望。II期DESTINY-Lung01研究中，T-DXd 6.4mg/kg在经治HER2突变晚期NSCLC患者中，经确认的客观缓解率（ORR）为54.9%，中位PFS为8.2个月，疗效令人鼓舞[13]。2024年ASCO大会公布II期DESTINY-Lung02研究的最终分析结果显示，T-DXd 5.4mg/kg和6.4mg/kg剂量组均表现出具有临床意义的疾病缓解，其中5.4mg/kg组的确认ORR为50%，中位PFS长达10个月，中位OS长达19个月[14]。2023年ESMO Asia大会上公布DESTINY-Lung02研究亚洲人群数据（日本、韩国和中国台湾地区），研究显示出亚洲人群与总人群具有一致获益趋势，5.4mg/kg剂量组确认的ORR为50.8%，中位PFS为10.8个月[15]。
基于这两项研究的突破性成果，2022年8月，FDA加速批准T-DXd用于HER2突变NSCLC后线治疗的适应症。2023年8月和10月，日本和欧盟也分别批准T-DXd在该类人群中的适应症。目前，包括NCCN、ASCO、CSCO指南均将T-DXd作为HER2突变晚期NSCLC患者后线治疗的标准推荐方案[7,16,17]。值得注意的是，《2024版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》更新中指出T-DXd单药用于HER2突变晚期NSCLC后线治疗，推荐级别提升至II级[7]。
II期DESTINY-Lung05研究作为DESTINY-Lung02研究在中国的桥接研究，深入探索了T-DXd用于至少一线治疗期间或治疗进展后HER2突变转移性NSCLC中国患者的疗效和安全性[18]。
图2. DESTINY-Lung05研究设计
结果表明，在数据截止时（2023年09月23日），72例HER2突变NSCLC患者接受了T-DXd治疗。纳入患者中93.1%既往接受过细胞毒化疗；免疫/抗血管生成药物经治患者比例均为68.1%。超过半数患者（58.3%）既往治疗线数≥2线，值得注意的是，入组患者大多数已经尝试过所有可及的治疗手段，治疗难度较大。但尽管如此，DESTINY-Lung05研究的ICR和INV评估确认的ORR高达58.3%，并且经ICR评估，1例达到CR，41例为PR；疾病控制率（DCR）超过了90%（91.7%-93.1%），中位PFS分别为NE和10.8个月；其中ICR评估的12个月PFS率为55.1%。
图3. 靶病灶大小较基线变化百分比
图4. DESTINY-Lung05研究的PFS数据
在安全性方面，≥3级的不良反应大部分为血液学毒性；仅有2例患者（2.8%）因药物相关的不良事件而停药；未有患者因不良反应导致死亡。结果表明，T-DXd在中国患者中的安全性及耐受性表现良好，其不良反应谱与全球患者群体一致，未发现任何预期之外的安全性信号。
图5. DESTINY-Lung05研究的安全性结果
DESTINY-Lung05研究填补了既往DESTINY-Lung02研究未纳入中国大陆人群的空白，再次验证了T-DXd在HER2突变晚期经治NSCLC中的有效性和安全性，对中国患者的治疗极具指导意义，并有力支持T-DXd相关适应症在国内获批，为中国HER2突变晚期NSCLC患者带来≥2线标准治疗选择，正式开启中国NSCLC抗HER2靶向治疗新时代。
T-DXd布局NSCLC后线和一线治疗领域，助力患者实现更长生存
T-DXd是HER2突变NSCLC治疗领域的重要突破，除上述研究外，T-DXd不断向一线治疗领域迈进。III期DESTINY-Lung04研究是NSCLC适应症的首个头对头试验，旨在评估T-DXd 5.4mg/kg vs 帕博利珠单抗+化疗一线治疗在携带HER2外显子19或20突变的不可切除、局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性。期待该研究结果的公布，能够为患者提供强有力的医学证据支持T-DXd作为一线治疗选择。
不仅如此，T-DXd也在HER2过表达NSCLC治疗领域中展开了积极探索。DESTINY-Lung01研究表明，T-DXd在HER2过表达（IHC3+/2+）NSCLC人群中也展现出优异的疗效，尤其IHC 3+亚组患者中疗效更突出，cORR为53%，中位PFS为7.5个月，中位OS为12.5个月[19]。基于该研究的突破性成果及DESTINY-PanTumor02和DESTINY-CRC02两项研究，FDA已于2024年4月5日正式批准T-DXd用于HER2阳性（IHC3+）晚期经治实体瘤（包括NSCLC）成人患者的适应症。
2024年WCLC大会上公布了DESTINY-Lung03研究的第一部分中T-DXd单药（1D队列）治疗的疗效和安全性数据。疗效数据显示，cORR为44.4%，12周DCR为77.8%，中位DOR为11.0个月，显示出持续且深度的疾病缓解；中位PFS为8.2个月，中位OS为17.1个月，总体生存获益良好[20]。这一数据再次验证了T-DXd在HER2过表达晚期NSCLC中的潜力。期待该研究结果进一步公布，进一步探索ADC药物联合免疫治疗在NSCLC治疗领域的前景，为HER2过表达NSCLC患者带来新的治疗选择。
表1. DESTINY-Lung03研究的肿瘤缓解数据
图6. DESTINY-Lung03研究的PFS和OS数据
总之，T-DXd作为中国首款获批的针对HER2突变晚期NSCLC的ADC药物，标志着中国NSCLC抗HER2靶向治疗新时代的开启。T-DXd通过精准定位肿瘤细胞，提高了患者的疗效和生存期，同时降低了对正常组织的损害，为患者提供了一种新的治疗手段。
展望未来，T-DXd不仅限于后线治疗，其在一线治疗和HER2过表达NSCLC患者中的应用也显示出广阔的前景。随着对T-DXd认识的不断深入，它将为HER2突变和过表达的NSCLC患者带来更多的治疗选择，改善患者预后。此外，T-DXd的成功也可能激励更多针对治疗靶点的药物研发，为肿瘤治疗领域带来新的活力和希望。
专家简介
周建英 教授
浙江大学博士生导师，二级教授
浙江大学附属一院呼吸与危重症医学科名誉主任
中华医学会呼吸病分会全国常委
中国医师协会呼吸医师分会常委
中华医学会呼吸病分会胸膜学组（筹）副组长
中国医促会胸部肿瘤分会副主委
浙江省医师协会呼吸医师分会名誉会长
浙江省医学会呼吸病分会名誉主任委员
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参考文献：
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