前言

据2022年国家癌症中心发布的恶性肿瘤发病和死亡分析显示，中国发病前5位的癌症依次为:肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌，死亡前5位的癌症依次为:肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌。无论是发病率还是死亡率，肺癌均居首位。而小细胞肺癌(SCLC)恶性程度更高，易早期发生复发转移，预后更差。约2/3的SCLC患者确诊时为广泛期 SCLC(ES-SCLC ),以化疗为主要治疗方式的ES-SCLC，中位生存期仅8-12个月，1年及2年生存率分别为29.4%和7.0%1,2，5年生存率仅2%3。近年来,免疫治疗为ES-SCLC的治疗带来新的希望。本文将分享一例晚期ES-SCLC老年患者接受阿替利珠单抗治疗达到3年无进展的获益病例，以期为该类患者临床诊疗提供思路。

柳暗花明，阿替利珠单抗突破ES-SCLC治疗天花板

IMpower133研究凭借OS和PFS双终点阳性结果成功开启了ES-SCLC的一线免疫治疗新时代3,其扩展研究IMbrella A也报告了阿替利珠单抗的五年OS率达12%3，6年OS率为11%5。而随后的真实世界数据更是提供了更丰富的临床证据。一项多中心、回顾性研究6提示，阿替利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗显著延长了ES-SCLC患者（99%患者为IV期）的OS（26.2 vs 14.8个月，P=0.056）和PFS(7.1 vs 6.1个月，P=0.009)，3年OS率达27.5%，并在基线脑转移患者中(无论是否接受局部治疗)同样观察到PFS的改善（7.0 vs 4.1个月）。该真实世界数据是国内首个大规模真实世界数据，验证并补充阿替利珠单抗疗效的同时，进一步巩固了阿替利珠单抗联合化疗在ES-SCLC一线治疗中的临床地位，也为脑转移等复杂病例提供了新的治疗参考。另有多项真实世界数据也持续显示了阿替利珠单抗联合化疗在ES-SCLC患者中的临床疗效，包括老年患者（老年患者ORR达80.5%）7,8。阿替利珠单抗已突破ES-SCLC传统治疗天花板，革新了ES-SCLC的治疗模式。

病例精粹，阿替利珠单抗治疗晚期ES-SCLC老年患者实现3年无进展

患者为75岁男性。2022年4月13日因反复咳嗽、咳痰10余年，气短5月余入院。10年前起每年冬春季受凉后咳嗽，晨间明显，夜间阵咳，白色粘痰或泡沫痰，无痰中带血，清晨排痰较多，有时黄脓痰，不易咳出，量约40ml/天，持续2-3个月，伴有刺激性气味时气喘、呼吸困难，自服“消炎，止咳，化痰”药(具体不详)病情可缓解。近5月受凉后咳嗽加重，咳白色泡沫样黏痰，痰多不易咳出，伴有胸闷、气短不适。

无疫区、疫情、疫水接触史,无化学物质、放射物质、有毒物质接触史。无吸毒史,无吸烟、饮酒史,生活方式较为健康。平素体健，否认病毒性肝炎、肺结核等传染病史，否认精神病史、地方病史、职业病史，否认外伤、输血、中毒、手术史，否认药物、食物过敏史。2型糖尿病史6年，口服“二甲双胍缓释片0.5，每日两次+瑞格列奈片1mg，每日一次”控制血糖。5个月前诊断心律失常（室性期前收缩、房性期前收缩）。预防接种史不详。无家族类似遗传病史。

体格检查显示，体温正常，脉搏67次/分，呼吸20次/分，血压155/73mmHg，疼痛评分0分。发育正常，营养良好，正常面容，安静表情，自主体位，神志清醒，检查合作。皮肤粘膜色泽正常，无皮疹、黄染、出血点，无脱屑、紫癜，毛发分布正常，皮肤温湿度、弹性正常，无水肿、肝掌、蜘蛛痣。左下肺可闻及散在喘鸣音及湿罗音。

心电图示：P：顺发 II直立 aVR倒置；QRS波：V1呈rsR'型，SIV5～T6粗钝，QRS时限≥0.12s。ST-T：未见异常。提示1、窦性心律2、完全右束支阻滞。

肺功能示：中重度阻塞为主的混合性肺通气功能障碍。血气提示低氧血症。

胸部CT示:左肺下叶不规则团片影，周围少量磨玻璃影，左肺门及纵隔内多发肿大淋巴结，多考虑恶性病变，肺癌并淋巴结转移。左肺舌下叶支气管受累不除外，右肺上叶后段实性结节，转移待除外。

PET-CT示：左肺门影增大，左肺门区不规则软组织密度肿块，病灶包绕与左舌叶及下叶支气管起部，并与肺门淋巴结分界不清，考虑恶性病变:中央性肺癌并肺门淋巴结转移，间叶或小细胞来源，左肺下叶外基底段、右肺上叶后段胸膜下多发结节，左肺下叶结节FDG代谢增高，右肺下叶结节FDG轻度摄职，多发肺转移不除外。纵隔(4R、7组)右肺门散在密度增高淋巴结，FDG代谢增高，性反应性增生，转移。

肿瘤标志物示：游离前列腺特异性抗原1.25ng/ml，胃泌素释放肽前体375.56pg/ml。

气管镜示：支气管粘膜病变，肿瘤可能性大。

气管镜病理示：(左肺上叶舌段口)灰红碎小组织一堆，总体积0.3x0.2x0.1cm，提示(左肺上叶舌段口)恶性肿瘤，形态学符合小细胞癌。

入院诊断：

  • 主要诊断：左肺肺恶性肿瘤（小细胞肺癌T4N3M1b广泛期IVA期）。

  • 继发性肿瘤：右肺肺部继发性恶性肿瘤，纵隔淋巴结继发恶性肿瘤，肺门淋巴结继发恶性肿瘤。

  • 其他诊断：化疗后骨髓抑制，2型糖尿病，心律失常（完全性右束支传导阻滞）。

一线及维持治疗经过及疗效评价：

2022.4.29-2022.7.21予阿替利珠单抗1200mg，依托泊苷150mg d1-3,卡泊400mg，4周期。同时给予水化、补液、抑酸、止吐等对症支持治疗。

  • 2022.5.31胸部CT示：胸廓对称，肋骨及胸壁软组织未见异常。双侧腋窝未见明显肿大淋巴结。肺窗示，双肺纹理稀疏，肺野透光度欠均，双肺多发含气透亮影，右肺上叶后段实性结节（30 层），大小约11.3×13.5mm，CT值约- 57HU，边缘浅分叶，增强扫描CT值约为15Hu。右肺下叶背段磨玻璃结节（31层），大 小约8.7×7.8mm。左肺下叶不规则斑片影.

  • 1周期后疗效评价部分缓解（PR）。

图1 治疗期间胸部CT

  • 其后停用化疗，于2022.8.12开始阿替利珠单抗维持治疗 1200mg，33周期。

  • 33周期后疗效评价部分缓解（PR），PFS时长接近36月。

图2 治疗期间胸部CT

模式革新，阿替利珠单抗开启ES-SCLC免疫治疗新时代

在本病例中，患者为75岁高龄老年患者，存在糖尿病史，PET- CT显示多处异常，请胸外科会诊考虑已无手术机会，建议化疗。但既往研究显示，SCLC异质性高、侵袭性强，传统化疗对于ES-SCLC生存获益不佳9,10，并考虑到患者高龄。基于多项阿替利珠单抗联合化疗治疗ES-SCLC患者的真实世界及前瞻性研究数据，给与该患者阿替利珠单抗+化疗诱导后阿替利珠单抗维持治疗的方案，维持治疗33周期结束后的疗效评价为部分缓解（PR），PFS时长接近36个月，实现3年无进展，再一次用实例力证了阿替利珠单抗的卓越疗效。阿替利珠单抗作为国内首个获批用于ES-SCLC一线治疗的PD-L1抑制剂，以ES-SCLC一线治疗为突破口，逐渐扩展至晚期及早期NSCLC应用，覆盖了肺癌多阶段治疗。未来，相信伴随着更多真实世界数据积累，阿替利珠单抗将持续优化肺癌生存曲线，助力更多患者实现长生存目标！

专家简介

-魏雪梅教授 -

新疆自治区人民医院

  • 呼吸与危重症医学中心主任、主任医师、副教授、硕士研究生导师、学科带头人，“天山英才-领军人才”

  • 担任中国医师协会呼吸医师分会首届中青年医师工作委员会副主任委员

  • 中国医师协会呼吸医师分会第六届委员会常务委员

  • 中国医师协会呼吸医师分会肺癌工作委员会委员

  • 中国医师协会内镜医师分会委员

  • 中国医师协会整合医学医师分会整合呼吸专业委员会委员

  • 中国康复医学会委员

  • CSCO理事、中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会常委

  • 中国中药协会第一届呼吸病药物研究专业委员会常务委员

  • 新疆自治区呼吸专业质量控制中心主任

  • 新疆医学会呼吸专委会副主任委员

  • 新疆医学会结核病专业委员会副主任委员

  • 新疆抗癌协会康复与姑息专业委员会常委

  • 新疆抗癌协会肺癌专业委员会委员

  • 新疆抗癌肿瘤精准治疗专业委员会委员，

  • 新疆肺癌防治联盟主席、慢阻肺联盟常委

参考文献：

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编辑：Pia

审校：Felicia

排版：kenken

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