亮点概览
我国失眠患者不合理用药问题突出，超剂量或剂量不足均影响治疗效果与安全。达利雷生凭借独特机制及临床数据，为失眠治疗剂量选择提供新思路。
达利雷生 50 mg 剂量在国际多中心 Ⅲ 期研究中，显著改善夜间睡眠指标及日间功能，且 12 个月长期安全性数据良好，获中外权威指南双重 A 级推荐。
我国 Ⅲ 期临床试验验证了达利雷生对本土患者的适配性，为未来失眠治疗剂量优化提供参考。
引言
我国成人失眠患病率居高不下，普通人群中有临床意义的失眠患病率为 15%，长期失眠影响正常生活和工作，增加罹患各种健康问题的风险[1,2]。药物治疗失眠已经被临床试验所证实[1]，抗失眠药的精准剂量选择，是平衡长期疗效与安全性的核心环节，但临床中患者自行调整剂量导致用药不足或超剂量的问题频发，给失眠治疗带来隐患。
一项针对 1,837 例失眠患者的研究显示，我国失眠患者的不合理用药占比达 7.19%，其中单次剂量过大最为常见，占不合理用药的 37.88%[3]。超剂量用药不当的危害显著：
有研究报道苯二氮䓬类药物的超剂量使用导致失眠症状仍未缓解，还伴随重度日间嗜睡、轻中度抑郁和焦虑或出现记忆断片等严重不良反应[4]。
Z - 药物（以唑吡坦为代表）的超剂量风险同样值得警惕。研究 Abrupt Withdrawal From Chronic High-Dose Zolpidem Use 中患者因超剂量用药导致急性谵妄急诊入院[5]。
此外，抗失眠药的剂量不足，也会影响治疗结局。一项病例报告发现，当失眠患者的阿普唑仑用药剂量被调低后，不仅未满足失眠治疗的需求，还出现了明显的停药反应[6]。
综上，无论剂量不足还是超剂量，均会严重影响患者安全与疗效。本文以创新药达利雷生中外 Ⅲ 期临床试验及长期安全性数据为例，解析最优用药剂量的临床证据，为临床实践提供科学参考[7-9]。
10～50 mg 梯度研究，50 mg 彰显双重优势
达利雷生作为新型双重食欲素受体拮抗剂，通过特异性阻断食欲素与 OX1R/OX2R 的结合，降低觉醒驱动力，从而帮助患者自然进入睡眠状态，其作用机制区别于传统镇静催眠药的广泛中枢抑制作用[2]，为剂量安全性提供了药理学基础。为明确其最优临床剂量，研究者开展了涵盖不同人群的梯度剂量临床试验，结果证实 50 mg 剂量在疗效与安全性方面均展现出显著优势[7-9]。
国际多中心 Ⅲ 期研究：50 mg 实现夜间－日间双改善[7]
这项国际多中心 Ⅲ 期临床试验在 156 个研究中心开展，共纳入 1,854 例成人失眠患者，对达利雷生 10 mg、25 mg、50 mg 三种剂量的疗效与安全性进行了验证，结果显示剂量与疗效之间存在明确的相关性。
表 1 核心疗效对比表
其中，50 mg 剂量组表现最为突出，不仅能显著改善夜间睡眠指标，还能有效提升日间功能状态。研究中，仅达利雷生 50 mg 剂量能显著改善日间功能，治疗 1 个月时其 IDSIQ 思睡域评分较安慰剂组降低 1.8 分（P < 0.0001），治疗 3 个月时降低 1.9 分（P = 0.0002），而 25 mg 和 10 mg 剂量未显示出具有统计学意义的日间功能改善效果。
12 个月长期安全性数据：50 mg 与低剂量安全特征一致[9]
不仅如此，12 个月长期安全性研究（NCT03679884）进一步证实，达利雷生 50 mg 剂量的安全性与低剂量组保持一致，长期用药安全可控。
表 2 不同剂量达利雷生 12 个月不良反应核心数据
值得关注的是，50 mg 剂量组未观察到次日残留嗜睡、身体依赖、戒断反应及反跳性失眠等传统镇静催眠药常见的安全问题。
同时，跌倒、嗜睡、头晕、疲劳等关键风险的发生率均处于较低水平，整个研究期间未出现新增安全信号。同时，老年患者（≥ 65 岁）的不良反应特征与年轻患者一致，未出现额外安全风险，表明 50 mg 剂量在特殊人群中同样具有良好的安全性。
指南强推：50 mg 获中外权威指南双重 A 级推荐
综上，达利雷生 50 mg 剂量凭借充分的循证医学证据，获得《中国成人失眠诊断与治疗指南（2023 版）》与《2023 年欧洲失眠指南：失眠的诊断与治疗（更新版）》双重 A 级推荐（强推荐，A 级证据）[1,10]。两部权威指南均明确指出，对于无禁忌证的成人失眠患者，达利雷生 50 mg 是一线优选剂量[1,10]。
这一推荐结论与达利雷生独特的作用机制密切相关。作为双重食欲素受体拮抗剂，其通过特异性阻断食欲素与 OX1R/OX2R 的结合来降低觉醒驱动力，不同于传统镇静催眠药对中枢神经系统的广泛抑制作用，从机制上减少了次日残留效应与依赖风险[2]，为 50 mg 剂量的临床广泛应用提供了坚实的药理学基础，也使其成为打破传统药物治疗局限的重要选择。
专家点评
王玉平 教授
首都医科大学宣武医院
• 首都医科大学宣武医院神经内科首席专家
• 宣武医院河北医院院长
• 中国抗癫痫协会副会长
• 中国抗癫痫协会癫痫中心规范化建设工作委员会主任委员
• 中华医学会神经病学分会常委
• 中华医学会心身医学分会候任主任委员
点评内容
成人失眠治疗中，「过度减量」追求安全或「盲目加量」追求疗效的误区，均会导致治疗失败。精准剂量选择是平衡疗效与安全的核心，而在失眠治疗领域，达利雷生 50 mg 剂量的研究成果具有里程碑意义。
首都医科大学宣武医院牵头的达利雷生中国 III 期随机，双盲，全国多中心（33 家），安慰剂对照临床研究，充分验证了达利雷生在失眠治疗疗效与安全性上的卓越表现[8]。这一剂量显著改善患者夜间觉醒时间和总睡眠时长，同时对日间功能恢复也有积极作用。长期数据表明，达利雷生 50 mg 无身体依赖、戒断反应及反跳性失眠，特殊人群用药也安全可控。此外，中国 III 期临床试验也进一步证实了其对本土患者的适配性，为国内失眠治疗提供了有力依据。
在精准医疗理念不断深化的背景下，达利雷生 50 mg 的临床证据为失眠治疗的个体化、精准化提供了重要参考。未来，基于患者个体特征的剂量优化将成为失眠治疗的重要发展方向，达利雷生 50 mg 的成功应用，为这一领域的发展奠定了坚实基础，有望引领失眠治疗迈向新的高度。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
参考文献
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本文转载自《丁香园用药指南》。
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