Eur Heart J丨畅君雷/马寅仲/石铸/黄凯滨合作发现DKK2为缺血性卒中治疗新靶点

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卒中，又称“中风”， 是全球和我国居民死亡和残疾的主要病因之一。缺血性卒中，也叫脑梗死，约占所有卒中的60%～80%，是最常见的卒中类型。尽管静脉溶栓和动脉取栓等再灌注疗法已成为急性缺血性卒中的标准治疗，显著改善了患者神经功能和生活质量，但具有治疗时间窗窄和增加出血转化风险等局限性。许多患者即使血管成功再通，仍可能留下严重的后遗症，约半数患者预后仍然不佳。因此，探寻能够进一步减轻脑组织损伤、延长再灌注治疗时间窗的脑保护新策略，是全球缺血性卒中研究领域的核心挑战。

近日，吉林大学第一医院卒中中心、神经科学研究中心畅君雷教授联合中国科学院深圳先进技术研究院（简称“深圳先进院”）马寅仲副研究员、南方医科大学附属东莞医院（东莞市人民医院）石铸主任医师及南方医科大学南方医院黄凯滨副主任医师等研究团队，在心脑血管领域国际期刊European Heart Journal 发表了题为

Dickkopf

-related protein 2 impairs neurovascular

Wnt

signalling

and worsens stroke outcome

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当前，缺血性卒中的治疗高度依赖于血管再通。然而，再灌注治疗时间窗狭窄，且再灌注损伤与出血转化等并发症风险限制了其疗效。因此，探寻能够改善神经血管损伤的治疗新靶点成为领域内关键挑战。经典Wnt信号通路在维持血脑屏障完整性及神经元存活中扮演重要角色。畅君雷教授前期首次揭示了内皮经典Wnt信号通路对脑缺血再灌注后血脑屏障损伤和出血转化的关键调控作用（Nature Medicine 2017;23(4):450-460），并在此基础上进行了系列后续研究：证明经典Wnt通路同时调控脑血管内皮细胞的紧密连接和胞吞转运（Front Mol Neurosci 2022;15:895429）；发现脑缺血再灌注导致内皮经典和非经典Wnt通路同时下调，激活经典Wnt通路可同时恢复非经典Wnt通路活性（CNS Neurosci & Ther 2021;27(9):1085-96）；与临床专家合作发现GPR124和WNT7A基因突变与溶栓治疗后出血转化显著相关，并开发了可用于临床筛查的基因检测芯片（CNS Neurosci & Ther 2021;27(1):71-81）；发现常用抗躁狂药物锂剂对脑缺血再灌注引起的血脑屏障损伤的改善作用依赖于内皮经典Wnt通路（Neuropharmacology 2021;186:108474）。然而，脑缺血再灌注之后血管内皮细胞经典Wnt信号通路活性下调的机制仍不清楚，是否能够找到可以靶向的核心调控因子是经典Wnt信号通路靶向干预策略能否实现临床转化的关键问题。DKK蛋白家族（DKK1-4）是经典Wnt信号通路的内源性拮抗剂，但其在卒中的作用尚未完全明晰。相较于已被广泛研究的DKK1，DKK2因其与LRP6受体更高的亲和力及独特的结合特性，可能具有更强的信号抑制能力，但其在卒中中的病理功能未知。

研究方法与主要发现

本研究采用短时大脑中动脉阻塞（tMCAO）小鼠模型，并前瞻性纳入了34例接受血管内取栓治疗的大血管闭塞性卒中患者队列（图1）。

• 表达谱与临床关联分析：在tMCAO小鼠模型中，脑组织与血清中的DKK2在再灌注后迅速上调，且其表达时相显著久于DKK1。免疫荧光与荧光原位杂交证实DKK2主要表达于缺血半暗带的神经元细胞。在临床队列中，患者血清DKK2水平在取栓前即显著升高，并持续至术后72小时。值得注意的是，术后72小时高DKK2水平与更大的梗死体积、脑出血转化及长期预后不良显著相关。

• 功能与机制实验：小鼠模型实验表明，系统性或神经元特异性过表达DKK2显著加剧了小鼠的脑梗死体积、神经功能缺损评分、血脑屏障通透性及神经元凋亡；相反，通过基因敲除或中和单克隆抗体抑制DKK2功能，则显著改善了上述病理指标，并提高了动物生存率和认知功能。机制研究表明，DKK2通过双重作用加剧神经血管单元的损伤：（1）直接神经毒性：神经元分泌的DKK2通过自分泌作用，抑制其自身的Wnt生存信号，直接导致神经元凋亡；（2）破坏血脑屏障：DKK2以旁分泌方式作用于脑微血管内皮细胞，抑制其Wnt信号，导致紧密连接蛋白Claudin-5下调、胞吞转运蛋白Caveolin-1上调，血脑屏障通透性急剧增加，引发血管源性脑水肿和出血转化。

• 上游调控机制探索：通过生物信息学分析与实验验证，研究发现RXRα（视网膜X受体α）是调控神经元DKK2转录的上游关键转录因子。在体外氧糖剥夺/再灌注模型中，RXRα激动剂LG100268增强而抑制剂Ro 41-5253阻断了DKK2的上调。报告基因实验进一步证实RXRα可直接结合并激活DKK2基因启动子。在tMCAO小鼠模型中，敲低缺血脑组织RXRα表达水平可下调DKK2表达，同时减少小鼠的脑梗死体积、神经功能缺损评分和脑组织水肿。

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图1. DKK2促进缺血性卒中后神经血管损伤的作用机制示意图。

研究意义与临床转化前景

本研究的发现具有多重意义：

• 机制创新：本研究首次揭示了“缺血应激-RXRα激活-DKK2转录-Wnt信号抑制-神经血管损伤”这一全新的信号轴，深化了对卒中后神经血管级联损伤机制的理解。

• 治疗靶点：DKK2作为高溶解性、高扩散能力的分泌蛋白，易于被抗体药物中和。本研究证明，无论是全身静脉还是脑组织局部给予DKK2中和抗体，均能产生显著的神经血管保护效应，且不影响基础生理状态，提示其具有良好的靶向性和安全性。

• 预后标志物：血清DKK2水平，特别是取栓后72小时的水平，与患者脑组织影像学损伤和临床结局密切相关，展现出作为预测预后和并发症风险的潜在生物标志物的价值。

结论与展望

该研究确立了DKK2是缺血性卒中一个至关重要的致病因子，并将其定位为一个兼具治疗与诊断潜力的关键节点，为靶向经典Wnt信号通路的脑卒中干预策略的临床转化提供了坚实的理论依据和清晰的技术路径。针对DKK2的干预策略，尤其是靶向中和抗体，有望发展成为与再灌注疗法联用的神经保护新方案，从而延长其治疗时间窗并减少其出血转化并发症。团队未来的研究方向包括在更大规模的多中心临床队列中验证血清DKK2的预后价值，并推进靶向DKK2的干预策略走向临床转化。

本研究由畅君雷教授总体构思和设计，并领导研究的实施及基础与临床数据的整合，马寅仲副研究员团队负责动物和细胞实验工作的实施和分析，石铸主任医师团队和黄凯滨副主任医师则负责临床样本的收集与分析，为研究提供了关键的人体数据支持。南方医科大学附属东莞医院石铸、李金蕊、深圳先进院医药所冯梓莹、方程为论文共同第一作者；马寅仲、畅君雷、石铸、黄凯滨为论文共同通讯作者。吉林大学第一医院的杨弋教授和郭珍妮教授、深圳先进院的王枫研究员和刘晶晶博士也为本研究做出了重要贡献。

原文链接：https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf959

课题组介绍：

畅君雷目前为吉林大学“唐敖庆学者”领军教授，从事脑血管疾病的基础与转化研究工作，研究领域为脑血管疾病的发病机制及干预策略开发。课题组聚焦于“脑血管疾病如何发生和干预”这一重大科学问题和临床需求，综合运用生物学、药理学、药学、材料学、影像学等多学科交叉技术，从分子调控机制、生理病理功能和靶向干预策略三个方面，开展了长期系统的研究。课题组常年招收博士后、研究助理、博士生和硕士生等各级人才，具体信息详见课题组网站：

https://www.x-mol.com/groups/chang_lab/positions/102573。

制版人：十一

参考文献

1. Shi Z, Li J, Feng Z, et al. Dickkopf-related protein 2 impairs neurovascular Wnt signalling and worsens stroke outcome.European Heart Journal,26 December 2025. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf959

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