撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法，在血液类肿瘤中展现了强大的治疗效果，然而，其在占据癌症大多数的实体瘤中的临床应用仍受到显著安全性问题的限制，尤其是非肿瘤靶向毒性（on-target, off-tumor toxicity）和细胞因子释放综合征（CRS）。
2026 年 1 月 2 日，深圳湾实验室分子生理学研究所蔡羽轩团队联合厦门大学吴川六教授、深圳湾实验室转化创新中心康曦研究员，在Journal of the American Chemical Society期刊发表了题为：Disulfide-directed multicyclic peptides for chimeric antigen receptors targeting solid tumors 的研究论文。
该研究将嵌合抗原受体（CAR）的抗原识别域从传统抗体片段（scFv）换成定向二硫键多环肽（DDMP），让 CAR-T 细对抗原高表达肿瘤细胞保持强杀伤，而对抗原低表达细胞则显著减少结合与杀伤，从而减轻非肿瘤靶向毒性（on-target, off-tumor toxicity），同时释放更少促炎细胞因子，从源头降低细胞因子释放综合征（CRS）等安全风险。
在这项最新研究中，研究团队报道了一类以定向二硫键多环肽（Disulfide-directed multicyclic peptide，DDMP）作为紧凑型抗原识别域的新型 CAR 结构，其靶向肿瘤相关抗原 HER2 与 TROP2。
基于 DDMP 的 CAR-T 细胞在体外和体内均表现出抗原密度依赖性的细胞毒性，可有效清除高抗原表达细胞，同时保留低抗原表达细胞，从而减轻非肿瘤靶向毒性（on-target, off-tumor toxicity），也就是减轻对低抗原表达的非肿瘤细胞的靶向。此外，该类 CAR-T 细胞在靶向杀伤过程中促炎细胞因子分泌水平显著降低，从而减少了细胞因子释放综合征（CRS）风险。机制分析表明，与传统 scFv 为基础的 CAR-T 细胞相比，这种细胞因子释放受限与密度门控杀伤效应的优良组合，与独特的 T 细胞信号通路参与及细胞结合亲和力降低相关。
总体而言，这项研究确立了基于 DDMP 的 CAR 体系作为开发更安全且有效的实体瘤 CAR-T 细胞疗法的重要技术框架。
论文链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c13642
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