编者按：
每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会指导、中国抗癌协会基层赋能委员会特别策划的CACA专家说-STAR访谈项目暨科研洞见，大咖请讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。
本期肿瘤医学论坛特邀郑州大学第一附属医院杨睿教授接受专访，就“安罗替尼联合免疫抑制剂再挑战单中心回顾性研究”展开详细讨论。
❖特邀嘉宾❖
郑州大学第一附属医院
医学博士，主任医师
郑州大学第一附属医院 呼吸与危重症医学科
河南省医师协会呼吸医师分会秘书
河南省医学会呼吸分会青年委员
河南省微生物学会感染病与生物安全专业委员会常委委员
河南省呼吸与危重症医学会感染分会常务委员
世界内镜医师协会呼吸内镜中国河南分会委员
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会委员
中华骨髓库河南省分库专家委员会委员
河南省医学会呼吸分会感染学组委员
郑州市医学会结核病专业委员会常务委员
《肿瘤医学论坛》：请您介绍一下开展这项广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）研究的背景。
杨睿教授：
近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗成为ES-SCLC一线标准治疗的方案。随着ICIs纳入国家医保，如阿替利珠单抗、替雷利珠单抗等，ICIs联合化疗已成为ES-SCLC患者的主流治疗选择，ES-SCLC的一线治疗获益有显著改善，但大多数患者最终在1年内出现进展，表明当前的一线治疗方案在长期生存方面获益有限[1-3]。拓扑替康、芦比替定等化疗药被批准用于ES-SCLC二线治疗，但对于先前接受过免疫治疗的ES-SCLC患者来说，后续治疗选择相当有限。因此，探索更有效、毒性更低的治疗策略以改善患者预后仍是当前研究的重点，特别是使用ICIs后进展的患者。周清教授团队阐释了晚期肺癌ICIs再挑战的定义：在因疾病进展或免疫相关不良反应（irAEs）而停止使用ICIs后，将最初使用的ICIs与额外的抗肿瘤药物联合使用，或切换到另一类ICIs（无论是否联合其他非ICIs抗肿瘤药物）[4]。免疫再挑战常用的方案有更换ICIs、联合局部治疗（放疗）、联合抗血管治疗、联合新型治疗方式等[5,6]。尽管初始ICIs治疗后出现疾病进展，但部分患者通过改变用药方案重新获得对免疫治疗的敏感性[7]。安罗替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用；通过血管正常化和改善肿瘤血液灌注，增加免疫细胞浸润、调节肿瘤组织免疫细胞构成，进而重塑肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤应答。安罗替尼联合PD-1单抗协同增效，进一步逆转肿瘤免疫抑制微环境[8,9]。因此，安罗替尼与ICIs联合使用具有理论基础，为既往免疫治疗失败的SCLC的后线治疗提供一种新的策略。
《肿瘤医学论坛》：请您分享一下这项研究的主要结果带来的临床获益。
杨睿教授：
在这项单中心回顾性研究中，纳入既往免疫相关治疗失败（疾病进展或不耐受）的18岁及以上、ECOG PS评分0-2分的ES-SCLC患者68例，并接受至少一个周期的安罗替尼联合ICIs治疗。患者中位年龄为61岁，大多数患者为男性（75.0%）。在入组患者中，24例（35.3%）接受过一线治疗，44例（64.7%）接受过二线及以上治疗；既往免疫治疗失败的原因，77.9%的患者出现疾病进展，22.1%的患者不耐受。安罗替尼联合ICIs的客观缓解率（ORR）为32.4%，疾病控制率（DCR）为73.5%；中位无进展生存期（PFS） 为5.6个月，24个月PFS率为9.2%，接受8mg、10mg和12mg安罗替尼患者中位PFS分别为3.0个月、6.1个月和7.8个月。中位总生存期（OS）为13.2个月，24个月OS率为 27.6%[10]。本研究进一步探讨了基线临床特征与OS之间的相关性，ECOG PS体力状态（HR=0.60，P=0.031）和既往免疫治疗失败原因（HR=1.41，P=0.043）是OS独立危险因素。安全性方面，61例患者（89.7%）出现不同严重程度的治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的TRAEs包括疲劳（55.9%）、恶心呕吐（45.6%）、高血压（41.2%）、血液学毒性（33.8%）、肝功能异常（26.5%）、厌食（22.1%）、手足综合征（16.2%）、肺炎（11.8%）和皮疹（7.4%），其中37例患者（54.4%）出现3级及以上TRAEs[10]。
图1. ES-SCLC安罗替尼联合ICIs再挑战PFS曲线图[10]
图2. ES-SCLC患者安罗替尼联合ICIs再挑战OS曲线图[10]
综上所述，安罗替尼联合ICIs在既往接受过ICIs治疗的ES-SCLC患者中显示出潜在的疗效和可管理的安全性。初步研究表明，在既往接受过ICIs治疗的ES-SCLC患者中进行免疫治疗再挑战具有可行性和临床获益[10]。
《肿瘤医学论坛》：您认为这项研究对于ES-SCLC患者免疫抑制剂再挑战治疗有哪些重要意义。
杨睿教授：
目前，拓扑替康、芦比替定等化疗药物是ES-SCLC二线标准治疗，但大多数的SCLC患者在初始治疗耐药后，接受进一步的化疗后OS获益受限[11,12]。在一线免疫治疗已经成为标准治疗的时代，接受免疫治疗进展后免疫再挑战是否可以带来获益已成为不能逃避回答的问题。目前ICIs再挑战大多数来自回顾性研究，一些患者从ICIs再治疗中获益，而另一些患者可能无法获益。IMfirst研究探索性分析ES-SCLC治疗进展后进行阿替利珠单抗跨线治疗，相较于不接受后续治疗和接受其他治疗，免疫跨线有延长OS趋势[13]。对于前期没有接受过免疫治疗的复发SCLC，后线接受免疫联合安罗替尼治疗获益优于单纯化疗，派安普利单抗联合安罗替尼的mPFS为4.8个月，mOS为13个月[14]；信迪利单抗联合安罗替尼的mPFS为6.1个月，mOS为12.7个月[15]。
尽管本研究缺乏正式的对照组，但本研究中一线免疫治疗后疾病进展或耐药后免疫抑制剂联合安罗替尼治疗观察到13.2个月的中位OS和5.6个月的中位PFS获益，不仅为免疫治疗再挑战策略在SCLC中的应用提供了重要证据，还表明抗血管生成与免疫治疗的协同作用可能是突破后续治疗瓶颈的关键。当前ES-SCLC一线治疗进展后的治疗选择相对有限，本研究关注这一临床困境，并利用真实世界数据明确了安罗替尼联合ICIs在既往免疫治疗失败的ES-SCLC患者中的疗效和安全性。当然，本研究仍存在一些局限性，如单中心回顾性研究存在固有的偏倚，ECOG 0-1体力状态患者比例较高，且排除了活动性脑转移患者。
某些特定条件可能与ICIs再挑战后生存结局的改善相关，研究表明ECOG-PS评分、PD-L1表达、再挑战与初始治疗之间时间间隔、初始ICIs治疗的持续时间可能是影响ICIs再挑战疗效的主要因素[4]。并非所有ES-SCLC患者都能从ICIs再挑战中获益，ICIs再挑战之前应进行全面的临床评估并密切监测治疗过程，以及探索潜在的生物标志物判断ICIs再挑战是否获益可能成为未来研究的重点。
参考文献：
[1]Horn L, Mansfield AS, Szxzesna A, et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2018, 379 (23): 2220-2229.
[2]PAZ AL, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): A randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet, 2019, 394 (10212): 1929-1939.
[3]Wang J, Zhou C, Yao W, et al. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2022, 23 (6): 739-747.
[4]Tang LB, Peng YL , Chen J, et al. Rechallenge with immune-checkpoint inhibitors in patients with advanced-stage lung cancer. Nat Rev Clin Oncol, 2025, 22(8):546-565.
[5]Khan KA, Kerbel RS. Improving immunotherapy outcomes with anti-angiogenic treatments and vice versaNat Rev Clin Oncol, 2018:15(5):310-324.
[6]Borcherding N, Kolb R , Gullicksrud J, et al. Keeping Tumors in Check: A Mechanistic Review of Clinical Response and Resistance to Immune Checkpoint Blockade in Cancer. J Mol Biol, 2018, 430(14):2014-2029.
[7]Wang C, Xuan T, Wang Y, et al. EP. 13B. 11 Clinical Outcomes of Continuous Immunotherapy Beyond Progression in Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology, 2024, 19(10): S668.
[8]Li J , Cao PY, Yuxin Chen YX, et al. Anlotinib combined with the PD-L1 blockade exerts the potent anti-tumor immunity in renal cancer treatment. Exp Cell Res. 2022, 417(1):113197.
[9]Su YD, Luo BY, Lu Y, et al. Anlotinib Induces a T Cell-Inflamed Tumor Microenvironment by Facilitating Vessel Normalization and Enhances the Efficacy of PD-1 Checkpoint Blockade in NeuroblastomaClin Cancer Res, 2022, 28(4):793-809.
[10]Chen TF, Li ZJ, Zhao HS, et al. Feasibility and Safety of Anlotinib Combined with Immune Checkpoint Inhibitors in Patients with Previously Immunotherapy-Treated Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: A Retrospective Exploratory Study. Drug Des Devel Ther, 2025, 19:4991–5005.
[11]Eckardt JR, Von PJ, Pujol JL, et al. Phase III study of oral compared with intravenous topotecan as second-line therapy in small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2007, 25 (15): 2086-2092.
[12]Cheng Y, Wu C, Wu L, et al. A pivotal bridging study of lurbinectedin as second-line therapy in Chinese patientswith small cell lung cancer. Sci Rep, 2024, 14(1): 3598.
[13]García CR, Gómez MD, Castro J, et al. P2.14-04 Treatment Beyond Progression with Atezolizumab in Extensive-Stage SCLC: Exploratory Analysis from the IMfirst Study. Journal of Thoracic Oncology, 2023, 18(11), S372.
[14]Zhang CG, Chen JH, Wu HJ, et al. Efficacy and safety of anlotinib plus penpulimab as second-line treatment for small cell lung cancer: A multicenter, open-label, single-arm phase II trial. Cancer Pathog Ther, 2024, 2(4):268-275.
[15]Ma SX, He Z, Liu Y, et al. Sintilimab plus anlotinib as second or further-line therapy for extensive disease small cell lung cancer: a phase 2 investigator-initiated non-randomized controlled trial. E Clinical Medicine, 2024: 70: 102543.
指导专家：杨睿教授 编辑：三一
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