下潜深水区：解码度普利尤单抗在儿童适应症领域的“系统性破局”|下潜深水区|免疫|单抗|普利尤|治疗|适应症

全球儿童免疫用药又迎来了一个新进展。

日前，日本厚生劳动省正式批准度普利尤单抗（Dupixent®，达必妥®）用于治疗6至11岁、患有重度或难治性支气管哮喘且现有疗法无法充分控制症状的儿童患者——标志着度普利尤单抗在全球第50个国家获批该年龄段哮喘适应症1。

这一次获批事件的背后，是度普利尤单抗在儿童及青少年适应症领域持续深耕的战略布局。

事实上，制药行业长期存在一个结构性难题——新药儿童适应症的获批时间往往滞后于成人。这种“滞后”有时甚至可长达近10年2，折射出新药研发在特殊人群中的科学挑战与监管审慎。

随着头部生物药企对低龄适应症市场的下探，这一局面正在逐渐改观。以度普利尤单抗为例，截至目前该药已在全球范围获批用于6个月及以上婴幼儿、儿童及青少年的多种2型炎症相关疾病，包括特应性皮炎、哮喘、嗜酸性食管炎、慢性自发性荨麻疹、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等（获批适应症年龄因市场而异）。

在儿童用药这一公认的科学与监管的“深水区”，度普利尤单抗为何能持续突破年龄和疾病的边界，通过严苛审评接连获批？商业突破背后又蕴藏着哪些底层的科学逻辑？

困局与破局：穿越低龄适应症的“马里亚纳海沟”

要理解创新疗法“下潜”低年龄段的突破意义，首先需正视儿童药物开发的特殊挑战。

长期以来，儿童（特别是婴幼儿）免疫性疾病的新药研发就像是在“走钢丝”，面临科学和监管等多维度的挑战：

首先是生理学挑战。儿童的免疫系统处于持续发育和成熟过程中，其免疫应答模式与成人存在显著差异。6个月至6岁的婴幼儿免疫系统尚未完全成熟，对外界刺激的反应更为敏感和不可预测。这意味着药物的药代动力学和药效学特征可能与成人完全不同，免疫调节药物可能对发育中的免疫系统产生长期影响，安全性评估需要更长的随访期和更严格的监测。

其次，临床试验设计也面临挑战。儿童的疾病临床表现、严重程度评估和疗效终点与成人存在差异。研究者需要开发和验证适合儿童的疾病评估工具，主观症状如瘙痒、呼吸困难的评估依赖于年龄相关的表达能力，生长发育指标需要纳入安全性评估，长期随访对于评估对生长发育的影响至关重要。这些特殊要求使得儿童临床试验的复杂性远超成人研究。

此外，监管机构对儿童用药的审批标准远高于成人。需要充分的成人数据支持才能启动儿童研究，剂量探索需要更为谨慎和系统化，安全性数据库要求更大的样本量和更长的随访期，不同年龄亚组可能需要独立的研究。这些严格的监管要求延长了研发周期，增加了研发成本。

上述因素，叠加商业运营成本效益考量，让许多制药公司对低龄市场望而却步。这可能导致一个非良性循环：临床缺乏充足儿童用药数据，导致监管审批谨慎，注册准入的阻力进一步降低药企研发投入意愿，最终限制了儿童的用药选择。

然而，儿童免疫疾病早期干预的临床需求就在那里——

以特应性皮炎为例，超85%的患者在5岁前发病，其中50%的患者会持续至成年3，如不及时有效控制，不仅会影响患儿的睡眠质量、学习能力和社交发展，还可能为将来其它2型炎症性疾病的发展埋下伏笔4。及早干预的价值远不止于症状缓解：在改善特应性皮炎症状的同时，保障儿童正常的生长发育和学习机会，降低共病发生发展风险。

谁来开发这片“深水区”？需要既具备科学领导力，又愿意长期投入的领导者。

科学底色：精准靶向2型炎症的核心

度普利尤单抗敢于挑战“低龄深水区”的勇气，源自于对疾病机制的深刻理解。

传统系统治疗模式（如糖皮质激素、免疫抑制剂）主要依靠“广谱抗炎”来缓解症状。这种类似于“地毯式轰炸“的方法在低龄患儿中疗效有限且安全性顾虑较多。

大量研究表明，IL-4（白介素-4）和IL-13（白介素-13）是2型炎症的"核心驱动因素"，通过共享的受体IL-4Rα发挥作用，在多种过敏性和炎症性疾病的发病机制中发挥关键作用。更重要的是，其在儿童2型炎症疾病中的作用与成人相似。这为度普利尤单抗在儿童人群中的应用提供了坚实的理论基础。

度普利尤单抗是一种靶向IL-4Rα 的全人源单克隆抗体，通过阻断IL-4和IL-13两条信号通路，精准抑制2型炎症反应。

图：度普利尤单抗精准阻断IL-4和IL-13信号传导

度普利尤单抗专一识别IL-4Rα受体亚基，不与其他细胞因子受体交叉反应，从而保证了其高度特异性和精准靶向性，相较于广谱免疫抑制剂，其引起广泛免疫抑制的风险显著降低。

此外，基于全人源抗体技术平台，度普利尤单抗实现了抗体100%全人源，其免疫原性显著降低，极大减少了抗药抗体产生的风险。这一特性不仅为其长期用药的安全性提供了保障，也使其在儿童这一需要长期管理的群体中，具备了独特的优势——稳定的疗效和可预测的安全性。

从科学视角审视，度普利尤单抗应用于低龄适应症体现出三重临床价值：其一，通过精准靶向2型炎症通路，降低广泛免疫抑制的风险，减少对幼儿免疫系统发育的干扰；其二，凭借低免疫原性与明确机制，为2型炎症疾病的长期管理奠定基础，避免疗效波动对成长造成干扰；其三，通过干预特应性进程，有望降低未来共病风险。

低龄拓展：系统化、阶梯式的“年龄递减”策略

具体到低年龄段适应症的临床开发，度普利尤单抗采用了科学严谨的"年龄递减"策略。其在中国的特应性皮炎适应症开发路径，正是遵循了这一系统化策略：

● 2020年6月，度普利尤单抗在中国获批用于成人中重度特应性皮炎，这是在充分的全球临床试验数据支持下迈出的第一步。

● 2021年9月，适应症拓展至12岁及以上青少年中重度特应性皮炎，建立了从成人到青少年的桥接。

● 2022年2月，度普利尤单抗获批用于6岁及以上儿童中重度特应性皮炎，将治疗惠及更年幼的患者群体。

● 2023年5月，度普利尤单抗获批用于6个月至5岁婴幼儿中重度特应性皮炎，成为中国首个覆盖6个月及以上全年龄段特应性皮炎患者的生物制剂。

从成人到青少年，从儿童到婴幼儿，度普利尤单抗在中国仅用3年实现特应性皮炎全年龄段患者覆盖。每一次年龄段的拓展，都建立在前一年龄段充分的安全性和有效性数据基础之上，最大限度地保护年幼患者的用药安全。

这种严谨的科学态度，也延续到了适应症获批后的真实世界研究中。

2025年欧洲皮肤病与性病学会议（EADV Congress 2025）上展示了ADOPED-STAD研究24周的研究结果5。ADOPED-STAD研究是一项在中国进行的多中心、前瞻性研究，截至数据截止日期，共对580例特应性皮炎（AD）患者进行了筛选，其中563例患者成功入组（年龄分布：≥6个月至＜6岁75例[13.3%]，≥6岁至＜12岁366例[65.0%]，≥12岁至＜18岁122例[21.7%]。这是迄今为止中国最大规模的儿童和青少年特应性皮炎真实世界研究。

研究结果验证了度普利尤单抗在真实世界中的疗效和安全性。24周时，75.6%的患者达到EASI-75（湿疹面积和严重程度指数改善75%），各年龄组达标率均超过70%：6个月至6岁组为70.0%，6至12岁组为76.4%，12至18岁组为74.6%。受累体表面积平均减少27.5%，瘙痒评分平均改善4.5分，睡眠干扰评分改善3.8分，儿童皮肤病生活质量指数平均改善7.0分。

更令人欣喜的是，随着度普利尤单抗治疗的进行，患儿对外用药物的依赖显著降低。外用糖皮质激素的使用率从基线的69.1%降至24周时的43.9%，外用抗菌药物的使用率从31.1%降至21.0%。这一发现表明，度普利尤单抗不仅能够有效控制疾病症状，还能减少对外用药物的依赖，从而降低潜在风险。

安全性数据同样令人鼓舞。在563名患儿中，仅2.5%出现严重不良事件，且没有一例被认为与度普利尤单抗相关。最常见的不良事件为发热和上呼吸道感染，与既往临床试验结果一致。

研究还揭示了不同年龄段患儿的疾病特点。6个月至6岁幼儿虽然基线EASI评分和受累体表面积相对较低，但瘙痒评分和生活质量影响却更为严重。这提示临床医生在评估幼儿特应性皮炎严重程度时，不应仅关注皮损范围，还应充分考虑瘙痒等主观症状对患儿的影响。这些发现为临床医生提供了宝贵的年龄分层管理策略。

结语

儿童药物开发面临科学复杂性与监管审慎性的双重考验。度普利尤单抗的实践表明，基于对疾病机制的深刻洞察、系统化的“年龄递减”临床策略、持续的循证证据积累，儿童新药滞后的“10年之困”可以被打破。

当创新惠及儿童，科学的价值才有了更深刻的注解。

* 参考资料：

1.https://www.sanofi.com/assets/dotcom/pressreleases/2025/2025-12-23-06-00-00-3209661-en.pdf

2.Combined Pediatric and Adult Trials Submitted to the US Food and Drug Administration 2012-2018. Clin Pharmacol Ther. 2020 Nov;108(5):1018-1025. doi: 10.1002/cpt.1886. Epub 2020 Jun 22. PMID: 32394430; PMCID: PMC7572516.