《细胞》：刷新认知！科学家首次发现，促癌蛋白MYC通过与RNA结合，帮肿瘤逃避先天免疫丨科学大发现|myc|rna|促癌蛋白|免疫性疾病|死亡细胞|肿瘤

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众所周知，MYC是一个重要的促癌蛋白。

作为一种转录因子，MYC蛋白通过与DNA结合调控多种蛋白的表达，很多肿瘤高表达MYC促进细胞生长、增殖并重编程细胞代谢。

然而，高表达MYC的肿瘤还有一些上述机制难以解释的现象。例如，MYC可以帮助一些肿瘤构建免疫抑制的微环境，使肿瘤实现免疫逃逸。

今天，由德国维尔茨堡大学Martin Eilers领衔的研究团队，在《细胞》杂志上发表了一篇重要研究成果[1]。他们发现，癌蛋白MYC除了传统的转录调控功能外，还能通过结合RNA帮助肿瘤免疫逃逸的重要功能。

具体来说，MYC能够通过与RNA结合，招募核外切酶复合体促进RNA降解，防止具有免疫原性的RNA-DNA杂交分子（R环）形成，避免激活模式识别受体TLR3信号通路调控的先天免疫反应。

由此看来，癌蛋白MYC不仅是细胞增殖的“驱动者”，还是肿瘤免疫逃逸的“策划者”。

正如前文所言，MYC的传统促癌机制难以解释肿瘤的免疫逃逸现象。Eilers团队在查阅相关资料之后，发现了一些重要的线索。

首先，敲除MYC编码基因会导致先天免疫激酶TBK1活化，进而引发干扰素反应并清除肿瘤；其次，TBK1的活化依赖于模式识别受体TLR3对双链RNA或源自核内RNA-DNA杂合体（R环）的识别。

以上的线索暗示，MYC可能直接参与了这些核酸分子的代谢过程。值得注意的是，已经有研究发现MYC家族成员具有RNA结合能力。于是，MYC是否通过直接与RNA结合影响RNA的代谢，就成了Eilers团队要探索的关键问题。

研究一开始，他们就基于细胞实验证实，在转录延伸受到干扰或发生应激（如剪接体受阻）的情况下，MYC蛋白会在转录过程中发生位置转移，从它在DNA上的常规结合位置移动到新生RNA上。值得注意的是，70%的结合发生在内含子RNA中。

在MYC结合RNA之后，会通过RBRIII区域发生相变，形成多聚体结构；这些MYC多聚体会充当降解因子的集合枢纽，负责将核外切酶体及其靶向复合体聚集在R环周围，降解那些异常积累的RNA。

可以想见的是，如果没有癌蛋白MYC帮助癌细胞清除基因转录过程中形成的R环（RNA-DNA杂合体），那些具有较强免疫原性的R环就会进入细胞质，结合并激活模式识别受体TLR3；TLR3的激活会进一步触发先天免疫激酶TBK1的磷酸化和活化，进而启动干扰素反应，并招募免疫细胞来清除肿瘤细胞。

Eilers团队还发现，MYC中的RBRIII区域对于它与RNA结合至关重要，如果没有RBRIII，R环就会在癌细胞内大量堆积，激活先天免疫系统，抑制肿瘤的生长。有趣的是，在正常情况下，RBRIII结合RNA的功能独立于MYC的典型转录激活功能。也就是说，RBRIII突变并不影响MYC对启动子处DNA的结合，也不影响其对经典靶基因的调节能力。

总的来说，维尔茨堡大学Martin Eilers团队的这项研究成果表明，MYC在转录和RNA代谢中具有机制不同的功能。在癌细胞中，它不仅可以促进细胞增殖，还能帮助癌细胞实现免疫逃逸，而且这两个功能在机制上互相独立。

鉴于MYC对正常细胞的生存也非常重要，因此开发靶向MYC的抗癌药物极具挑战性。Eilers团队的这项研究成果，有望给MYC驱动的肿瘤带来新的治疗靶点，即阻止MYC的RBRIII与RNA的结合，激活先天性免疫反应。

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参考文献：

[1].Uhl et al., MYC binding to nascent RNA suppresses innate immune signaling by R-loop-derived RNA-DNA hybrids, Cell (2026), https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.019