题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD），影响着全球约30%的人口，MASLD可进一步发展为脂肪性肝炎（MASH），最终可导致肝硬化甚至肝癌。
衰老会显著增加肝脏的脆弱性，随着年龄增长，肝脏会发生一系列退行性改变，包括结构功能衰退、代谢与修复能力下降、免疫失调等，这些变化共同导致肝脏对损伤和疾病的抵抗力下降，在代谢应激下（高脂饮食等），更易发展为严重脂肪肝、炎症甚至肝癌。
雷帕霉素（Rapamycin），作为一种抗衰老候选药物，其可选择性抑制mTORC1，在多种模式生物中已被证实能延长寿命、延缓衰老、改善代谢健康。然而，尚不清楚其在衰老、代谢应激下的肝脏保护作用，以及分子机制。
就在2026年1月，牛津大学在"Aging Cell"期刊上发表的一篇人体临床研究证实，每天1毫克雷帕霉素，仅4个月，显著延缓人类免疫系统衰老，其能降低免疫细胞中DNA损伤，提高细胞存活，并减少细胞衰老标志物的表达。
2026年2月7日，美国桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所在"Aging Cell"期刊上发表了一篇题为" Rapamycin Reverses the Hepatic Response to Diet-Induced Metabolic Stress That Is Amplified by Aging "的研究论文。
研究显示，衰老会显著加剧肝脏对高脂饮食的敏感性，让肝脏脂肪堆积更严重、炎症反应更强、肝细胞损伤更明显、基因表达紊乱。
重要的是，常用抗衰老药物雷帕霉素能够近乎完全逆转这一过程，包括降低肝脏脂肪含量、抑制炎症、恢复代谢功能、恢复基因表达，并降低了肝癌风险指标，为治疗年龄相关的慢性肝病提供了重要的理论依据和潜在干预靶点。
图：论文截图
在这项最新研究中，研究团队给年轻、老年小鼠持续9周的高脂饮食，并分析了雷帕霉素对衰老相关高脂饮食诱导肝脏损伤的改善作用。
结果发现，尽管年轻和老年小鼠均发展为MASH，但老年小鼠肝损伤更严重，表现出更严重的肝脂肪变性、炎症反应、肝细胞损伤和基因表达紊乱。
进一步分析发现，衰老会放大高脂饮食诱导的炎症和代谢相关基因表达变化，抑制免疫通路的激活和代谢通路，尤其是促炎因子Stat1的表达显著上升。这表明，衰老会显著加剧肝脏对高脂饮食的敏感性。
接下来，研究团队分析了雷帕霉素的干预效果，高脂饮食小鼠持续接受9周雷帕霉素，结果显示，雷帕霉素近乎完全逆转了肝脏损伤，显著降低了肝脏脂肪含量，肝脏形态恢复至接近正常饮食组水平，并逆转了大部分由高脂饮食引起的基因表达异常，包括抑制炎症通路、恢复代谢通路，同时降低了衰老相关分泌表型基因的表达。
更重要的是，雷帕霉素还显著降低了与肝癌风险相关的转录组特征指标，表现出改善代谢和降低癌症风险的双重益处。
雷帕霉素干预治疗（图：论文截图）
对于其中潜在的机制，研究指出，雷帕霉素通过抑制mTORC1信号通路，调节脂肪酸氧化、增强自噬、减轻慢性炎症，从而在衰老与代谢应激的双重压力下保护肝脏功能。
综上，这项研究首次揭示了衰老与饮食代谢应激共同引发肝脏代谢紊乱的交互作用，并证实雷帕霉素能够逆转这一损伤，为开发针对老年人群MASLD的干预策略提供了重要依据，也为雷帕霉素在改善代谢、降低癌症风险方面的应用奠定了理论基础。
参考文献：
https://doi.org/10.1111/acel.70395
https://doi.org/10.1111/acel.70364
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