全球每年约有1,500万名早产儿出生。由于免疫功能低下、器官发育不成熟，该群体极易发生感染，故在生命早期普遍接受抗生素治疗。然而，流行病学研究显示，抗生素暴露反而增加了早产儿发生迟发性败血症（Late-onset sepsis,LOS）的风险，其分子机制尚不明确，虽然菌群紊乱被视为潜在机制，但如何定量评估这种紊乱并阐明其中的关键分子环节，是领域内亟待解决的核心问题。
2026年2月27日，南方医科大学何彦、周宏伟、沈薇团队与深圳市儿童医院新生儿科黄为民团队在
Cell Host & Microbe杂志上在线发表了题为
Gut microbiota immaturity with DL-endopeptidase deficiency links antibiotic use to preterm late-onset sepsis的研究论文。
该研究深度分析了来自中、美、英三国的 8 个临床队列，共计 4,938 份纵向粪便样本。研究发现，受限于早产儿菌群的地域差异及高度动态性，传统的基于病例/对照（Case-Control）的差异菌分析稳健性较低。为此，研究团队转向菌群发育的整体评估视角，利用机器学习构建了量化早产儿肠道发育速率的“菌群年龄”模型。分析结果证实，菌群发育迟缓是 LOS 发生的独立风险因子，且其预测的稳健性优于任何单一的细菌特征。中介效应分析进一步显示，抗生素暴露诱发的败血症风险中，约有36%是通过诱导菌群发育迟缓所介导。这一发现为临床观察到的“抗生素增加败血症易感性”这一悖论提供了肠道菌群发育维度的科学解释。
在探究发育迟缓的生物学功能时，研究团队通过宏基因组学分析鉴定出一种关键的功能酶——DL-内肽酶（DL-endopeptidase）。在研究队列中，该酶主要来源于屎肠球菌（Enterococcus faecium），其功能是水解细菌肽聚糖并释放胞壁酰二肽（MDP）。MDP作为宿主模式识别受体NOD2的天然配体，直接调节肠道免疫信号的激活水平。在菌群发育正常较快的早产儿中，DL-内肽酶持续释放MDP信号激活NOD2受体，特异性上调巨噬细胞中的负性免疫调节因子CYLD，进而抑制NF-κB通路的过度激活，限制由内毒素（Lipid A）诱导的炎症反应，促进宿主免疫耐受的形成。而在抗生素暴露导致的菌群发育迟缓患儿中，该免疫训练过程缺失，导致患儿在面对病原体挑战时更易表现出失控的过度炎症反应。
基于上述机制，研究团队探索了临床干预的可行性。团队开展了一项随机对照试点试验（RCT），共纳入15例早产儿（5例干预，10例对照），干预组通过口服补充具有高DL-内肽酶活性的罗伊氏乳杆菌（L. reuteri DSM 17938），成功提升了患儿粪便中的NOD2激活水平。该干预在分子层面部分修复了抗生素诱导的免疫信号缺失，且在14天的干预期内展现出良好的临床安全性，未观察到感染或坏死性小肠结肠炎等不良事件。
该研究不仅揭示了生命早期菌群发育的演替规律及其临床意义，也为新生儿重症监护病房（NICU）开展精准菌群监测及基于免疫耐受诱导的防治策略提供了理论支撑。
南方医科大学南方医院儿童中心沈薇副主任医师（共同第一作者兼通讯作者）、珠江医院检验医学部博士后王晖迪、科研助理王家轩、广州市妇女儿童医疗中心袁媛副主任医师与佛山市妇幼保健院罗英副主任医师为本文共同第一作者；本文共同通讯作者为南方医科大学南方医院儿童中心沈薇副主任医师、深圳市儿童医院新生儿科主任黄为民教授、南方医科大学深圳医院院长及珠江医院检验医学部主任周宏伟教授、以及南方医科大学珠江医院检验医学部教授及转化医学中心副主任何彦教授。
https://doi.org/10.1016/j.chom.2026.02.004
制版人： 十一
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